Lungenkrebs Metastasen in Knochen …

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Brustkrebs Hirnmetastasen: Unterschiede im Überleben abhängig von biologischen Subtyp, RPA RTOG prognostische Klasse und systemische Behandlung nach Ganzhirnbestrahlung (WBRT)

  1. A. Niwinska 1. *.
  2. M. Murawska 2 und
  3. K. Pogoda 1
  1. 1 Abteilung für Brustkrebs und Rekonstruktive Chirurgie
  2. 2 Abteilung für Biostatistik, der Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center und Institut für Onkologie, Warschau, Polen
  1. * Correspondence to: Dr. A. Niwinska, Abteilung für Brustkrebs und rekonstruktive Chirurgie, der Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center und Institut für Onkologie, 02-781 Warszawa, ul. Roentgena 5, Polen. Tel: + 48-22-644-00-24; Fax: + 48-22-644-00-24; E-mail: alphaonetau@poczta.onet.pl
  • Empfangene 30. Juni 2009.
  • Akzeptiert 14. Juli 2009.

Abstrakt

Hintergrund: Patienten mit Brustkrebs Hirnmetastasen sind eine heterogene Gruppe in Bezug auf die Tumorbiologie und Ergebnis.

Materialen und Methoden: Die Gruppe von 222 Brustkrebs-Patientinnen mit Hirnmetastasen wurde in drei biologischen Untergruppen unterteilt. Die Neigung der biologischen Subtypen für Metastasen in Gehirn und Überbleibseln auf biologische Subtyp abhängig, rekursive Partitionierung Analyse der Radiation Therapy Oncology Group (RPA RTOG) prognostische Klasse und die Verwendung von systemischen Behandlung nach Ganzhirnbestrahlung wurden bewertet.

Ergebnisse: Die Rate der Patienten mit Triple-negativ, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) -positiven und Luminal Brustkrebs mit Hirnmetastasen betrug 28%, 53% und 19% betragen. Das mediane Überleben von Hirnmetastasen in triple-negativen, HER2-positivem und Luminal Subtyp betrug 3,7, 9 und 15 Monaten. Das mediane Überleben von Hirnmetastasen in RPA RTOG Prognoseklasse I, II und III war 15, 11 und 3 Monaten. In der luminalen und in der Dreifach-Subtyp-negativen, systemische Therapie Überleben 3-14 Monate verlängert und 3 bis 4 Monaten. Bei HER2-positivem Subtyp, mediane Überlebenszeit ohne weitere Behandlung nach der Chemotherapie und nach einer Chemotherapie mit einer gezielten Therapie waren 3, 8 und 11 Monaten.

Schlussfolgerungen: HER2-positivem und triple-negativen Brustkrebs haben eine besondere Vorliebe für Metastasen an das Gehirn. Überleben von Hirnmetastasen hing von Performance-Status und den Einsatz von systemischen Behandlung.

Schlüsselwörter

Einführung

Brustkrebs Hirnmetastasen ist ein häufiger Befund als Folge der Überalterung der Bevölkerung, die Kontrolle der systemischen Erkrankung und die Entwicklung von bildgebenden Verfahren werden [Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT)]. Mediane Überlebenszeit der Patienten hängt von vielen Faktoren ab, die dem Patienten verbunden sind, der Krankheit und der Art der Behandlung.

Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit unbehandeltem Hirnmetastasen ist nur 1 Monat. Eine symptomatische Behandlung mit Steroiden lindert die klinischen Symptome und verlängert das Überleben zu etwa 2,5 Monate. Ganzhirnbestrahlung (WBRT) erhöht sich die mittlere Überlebens zu ~ 4 bis 6 Monate. In 10% der Patienten, die chirurgische Exzision von Gehirnmetastasen, gefolgt von WBRT verlängert mediane Überlebenszeit bis zu 1-2 Jahre. Stereotaktische Radiochirurgie erzeugt ähnliche Ergebnisse [1]. In jüngster Zeit ist die Rolle der systemischen Behandlung, verwendet, nachdem WBRT (Chemotherapie, Hormontherapie und gezielte Therapie), untersucht. Die Wirkung der systemischen Behandlung, beschrieb kürzlich in der Literatur beschrieben, kann durch die Erhöhung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke nach WBRT und durch die Steuerung der extrakranielle Krankheit verursacht werden.

Klinische, histopathologische und molekulare Merkmale teilen Brustkrebs in mehrere biologische Subtypen. Brustkrebs mit Überexpression von humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) und dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs sind die aggressivsten Subtypen, das Überleben zu beeinflussen [2].

Das erste Ziel der Studie war es, eine umfassende Analyse von 222 konsekutiven Patienten mit Brustkrebs und Gehirnmetastasen durchgeführt werden, in einer Institution behandelt, um die biologischen Subtypen zu definieren, die eine Neigung zum Gehirn zu metastasieren haben. Das zweite Ziel war es, Überbleibsel von Hirnmetastasen Vergleich abhängig von biologischen Subtyp und rekursive Partitionierung Analyse der Radiation Therapy Oncology Group (RPA RTOG) prognostische Klasse. Das dritte Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit von systemischen Behandlung (Chemotherapie, Hormontherapie und gezielte Therapie) durchgeführt, nachdem WBRT bei Patienten mit Brustkrebs und Gehirn-Metastasen zu analysieren.

Materialen und Methoden

Ab dem 1. Januar 2003 bis zum 30. Juni 2006 222 Patienten mit Brustkrebs und Gehirnmetastasen wurden in Cancer Center, Warschau, Polen behandelt. Klinische Merkmale der gesamten Gruppe in Tabelle 1 96% der Patienten präsentiert werden, Gehirn-Metastasen wurden in der MRT und in 4% festgestellt, sie wurden in der CT ergab. Bei 215 Patienten (97%), wurde WBRT durchgeführt, 4- bis 6-MV Photonenstrahl durch zwei seitliche gegenüberliegende Standard-Feldern, die alle intrakraniellen Inhalte. Die häufigste Therapie von WBRT war 30 Gy in10 Fraktionen. Bei 34 Patienten (15%) mit einem oder zwei metastatischen Tumoren, Metastasektomie gefolgt von WBRT (40 Gy in 20 Fraktionen) gegeben wurde. In drei anderen Patienten wurde nach stereotaktische Radiochirurgie WBRT durchgeführt. Nach lokalen Behandlung von Hirnmetastasen, wurde in 160 (72%) der Patienten eine systemische Behandlung verordnet. Die Art der systemischen Behandlung ist in Tabelle 1 dargestellt.

Merkmale der Gruppe von 222 Patienten mit Hirnmetastasen

Von 222 Patienten wurden 205 Patienten in drei biologische Subtypen auf die Expression des Östrogenrezeptors (ER), Progesteronrezeptor (PGR) und HER2 basierend unterteilt. Siebzehn Patienten wurden von der Analyse in biologischen Untergruppen ausgeschlossen wegen der fehlenden Möglichkeit, die Expression von ER / PgR oder HER2 zu beurteilen. Immunhistochemie (IHC) wurde für die Auswertung des Pegels der ER, PgR und HER2 Expression durchgeführt. FISH-Analyse für HER2-Amplifikation wurde im Fall von IHC 2+ durchgeführt wird. Die Patienten wurden in drei biologische Subtypen unterteilt: triple negativen (ER-PgR-HER2), HER2-positivem (HER2- (positiv), jede ER / PgR) und Luminal (ER / PgR (+) HER2 (-)). Ein Vergleich der klinischen Merkmale der Patienten innerhalb von drei biologischen Untergruppen ist in Tabelle 2 dargestellt.

Merkmale der Patienten in biologischen Untergruppen (205 Patienten)

Das krankheitsfreie Überleben (DFS), das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben von Hirnmetastasen berechnet wurden in der gesamten Gruppe analysiert, in drei RPA RTOG prognostischen Klassen [3] und in drei biologischen Untergruppen. Die Rolle der systemischen Behandlung wurde in vier biologischen Untergruppen analysiert: die Gruppe von HER2-positivem Brustkrebs-Patienten zusätzlich in HER2 (positiv) geteilt wurde ER / PgR (-) und HER2 (positiv) ER / PgR (+).

statistische Analyse

Beschreibende Statistik wurde für die Patientendaten und klinischen Eigenschaften bestimmt. Alle Tests von Hypothesen wurden auf der Alpha-Wert von 0,05 mit einem Konfidenzintervall von 95% durchgeführt. Um kategorisch Tumor Merkmale in den drei biologischen Untergruppen zu vergleichen, wurde der Chi-Quadrat-Test verwendet. Für die kategorische Variablen, in denen die Chi-Quadrat-Test wegen der kleinen Zahlen ungeeignet war, wurde der Fisher-Test verwendet. Es wurde ein Cox-Proportional-Hazards-Modell entwickelt, Faktoren zu identifizieren, nach Hirnmetastasen beeinflussen Überleben. Die folgenden Faktoren wurden untersucht: Tumor-Knoten-Metastasierung Stufe bei der ersten Diagnose, histologischen Typ, histologischen Grad, viszerale Metastasen, RPA RTOG prognostische Klasse, biologische Subtyp und systemische Behandlung nach WBRT. Survivals wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und verglichen, um die Log-Rank-Test.

Ergebnisse

biologische Subtypen: Neigung zur Verbreitung an das Gehirn und das Muster der Metastasierung

In der Gruppe von 205 Patienten mit Hirnmetastasen, der Anteil der Patienten mit Dreifach-negativ, HER2-positive und luminal Brustkrebs betrug 57 (28%), 109 (53%) und 39 (19%), respectively.

Brustkrebs von bestimmten biologischen Subtypen variiert je nach dem Muster der Metastasierung. Bei HER2-positivem Brustkrebs-Patienten, Metastasen in vielen Organen (Lunge, Leber, Knochen, Weichgewebe und Lymphknoten) nachgewiesen wurden. Starke Korrelation zwischen Gehirnmetastasen und Metastasen in den inneren Organen, insbesondere in der Lunge, wurde beobachtet. In den meisten Fällen wurden die Metastasen im Gehirn durch Metastasen in Lunge und Leber gefolgt. In dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs könnte, das Gehirn der erste Standort von Fernmetastasen (26% der Patienten) oder Hirnmetastasen konnte anschließend nach Verbreitung der Lunge auftreten. In luminalen Subtyps, den Knochen und der Lunge, aber nicht im Gehirn, waren die häufigste Stelle der Metastasierung. Lokoregionale Versagen wurde in allen biologischen Subtypen beobachtet, aber es war die am häufigsten bei HER2-positivem Brustkrebs-Subtyps. Zusammengefasst war Lunge die häufigste Lokalisation von Fernmetastasen vor dem Auftreten von Hirnmetastasen. Triple-negativem Brustkrebs Subtyp hatte eine besondere Neigung zum Gehirn als Sohlenbereich des Körpers metastasieren.

Außerdem können Patienten in biologischen Untergruppen unterschieden sich auf Performance-Status abhängig. Triple-negativen Brustkrebspatientinnen waren häufiger in RPA RTOG prognostische Klasse III als Patienten, bei HER2-positivem und Luminal Untergruppen (51%, 23% und 28%, respectively). In ähnlicher Weise behandelt, um die Rate der Patienten systemisch nach WBRT in biologischen Untergruppen unterschieden und war die niedrigste in dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs-Patienten (60%). Die Merkmale in biologischen Untergruppen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Überbleibsel in der gesamten Gruppe, in biologischen Untergruppen und innerhalb RPA RTOG prognostischen Klassen

In der gesamten Gruppe, Median DFS und OS betrug 1,66 und 4,27 Jahre sind. Median DFS in drei biologischen Untergruppen unterschieden sich nicht signifikant (P = 0.78). Median OS in der Untergruppe von triple-negativen, HER2-positivem und Luminal Brustkrebspatienten betrug 2,8, 4,3 und 5,4 Jahren bzw. (P = 0,025). Das mediane Überleben berechnet von Gehirn-Metastasen in der gesamten Gruppe betrug 7,5 Monate, im Triple-negativ, HER2-positivem und Luminal-Subtypen, es betrug 3,7, 9 und 15 Monaten, bzw. (P = 0,015). Das mediane Überleben berechnet von Hirnmetastasen in RPA RTOG prognostischen Klassen I, II und III war 15, 11 und 3 Monate, bzw. (P = 0,0000). Survivals in der gesamten Gruppe und biologischen Untergruppen sind in Tabelle 3 und Überbleibsel in RPA RTOG prognostische Klassen sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Survivals der gesamten Gruppe und biologischen Untergruppen (205 Patienten)

Überleben von Hirnmetastasen je nach rekursive Partitionierung Analyse Radiation Therapy Oncology Group Prognose Klasse.

Überbleibsel je nach systemischen Behandlung nach WBRT

Das mediane Überleben von Hirnmetastasen bei Patienten mit und ohne systemische Behandlung nach WBRT war 3 und 10 Monate, bzw. (P = 0,0001). In der Untergruppe der luminalen Brustkrebs, mediane Überlebenszeit ohne und mit einer systemischen Therapie war 3 und 14 Monaten bzw. (P = 0,006). In der Gruppe der HER2 (positiv) ER / PgR (+), mediane Überlebenszeit ohne weitere Behandlung nach der Chemotherapie und nach einer Chemotherapie mit Trastuzumab war 2, 8 und 13 Monaten, bzw. (P = 0,000). In der Gruppe der HER2 (positiv) ER / PgR (-), mediane Überlebenszeit ohne weitere Behandlung nach der Chemotherapie und nach einer Chemotherapie mit Trastuzumab war 4, 8 und 10 Monate, bzw. (P = 0,004). In dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs-Patienten, die mediane Überlebens ohne und mit war Chemotherapie 3 und 4 Monate, bzw. (P = 0,21). Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 und in Figur 2 dargestellt.

Das mediane Überleben von Hirnmetastasen in vier biologischen Untergruppen in Abhängigkeit von systemischen Behandlung nach WBRT (Monate)

Überleben von Hirnmetastasen in Abhängigkeit von systemischen Behandlung in getrennten biologischen Untergruppen. (EIN ) Luminal Brustkrebs, (B ) HER2 (positiv) ER / PgR (-) Brustkrebs, (C ) HER2 (positiv) ER / PgR (+) Brustkrebs und (D ) Dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs. HER2, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; ER, Östrogen-Rezeptor; PGR Progesteron-Rezeptor; cum Überleben, kumulative Überleben; chth, Chemotherapie; Gegensatz. Trastuzumab.

Faktoren das Überleben nach WBRT-multivariaten Analyse beeinflussen

Die Cox multivariate Analyse ergab, dass die wichtigsten Faktoren das Überleben von Hirnmetastasen zu beeinflussen waren RPA RTOG prognostischen Klasse, viszerale Metastasen und die Verwendung von systemischen Behandlung nach WBRT. Die Patienten in RPA RTOG prognostische Klasse III und Patienten mit Metastasen in den Eingeweiden waren zu einem höheren Risiko von Tod, als Patienten in prognostischen Klasse I und II und Patienten ohne viszerale Metastasen. Im Gegensatz Patienten, bei denen eine systemische Therapie bestellt nach WBRT zu einem niedrigeren Risiko des Todes waren als Patienten, die nur WBRT unterzog. Biologische Subtyp war kein Faktor, der statistisch signifikant das Überleben in Cox-Analyse beeinflusst. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Einflussfaktoren auf das Überleben von Hirnmetastasen: multivariate Analyse, Endmodell

Diskussion

biologische Subtypen

Brustkrebs kann in mindestens drei verschiedene Krankheiten, die mit heterogenen Expression von ER / PgR und HER2 [2 unterteilt werden. 4]. Luminal-Typ Krebserkrankungen sind in der Regel die günstigste langfristige Überleben zu haben, während die basal-like und HER2-positiven Tumoren am empfindlichsten auf eine Chemotherapie sind, aber die schlechteste Prognose [5].

Basierend auf der Literatur, 12% -16% aller Patientinnen mit Brustkrebs haben triple-negativen Subtyp, 20% bis 25% haben HER2-positiven Subtyp und 65% -70% Luminal Subtyp von Krebs bei der Erstdiagnose haben [6]. In unserem Material analysierten wir die Raten von Brustkrebs-Subtypen bei Patienten mit Hirnmetastasen nachgewiesen. Der Anteil der Patienten mit Hirnmetastasen in triple-negativ, HER2-positive und luminal Subtypen betrug 28%, 53% und 19% betragen. Das Ergebnis zeigt, dass Triple-negativ und HER2-positivem Brustkrebs haben eine besondere Veranlagung für das Gehirn zu metastasieren. In beiden der genannten Untergruppen von Patienten war das Verhältnis der Patienten mit Hirnmetastasen den Patienten in ganze Untergruppe 2. 1. Im Gegensatz zu diesen beiden Untergruppen, in Patienten mit luminalen Brustkrebs, wobei das Verhältnis der Patienten mit Hirnmetastasen denjenigen in der gesamten Untergruppe von luminal Subtyp war 1. 3. Diese Daten in Übereinstimmung mit der Beobachtung anderer Autoren sind [7 -9] und zeigen, dass HER2-positivem und triple-negativen Brustkrebs sind eher an das Gehirn zu metastasieren und dass die Neigung von luminal Brustkrebs für Hirnmetastasen ist gering.

Unsere Beobachtungen zeigen auch, daß in triple-negativem Brustkrebs, gibt es eine spezifische Biologie ist, dass ein Tumor bevorzugt an die Lunge metastasieren antreibt oder direkt an das Gehirn. Bei HER2-positivem Brustkrebs, ist die Wahrscheinlichkeit von Hirnmetastasen eher die Folge eines allgemeinen metastatischen Potential, vor allem an den Eingeweiden (Lunge und Leber). Diese Beobachtungen entsprechen anderen Studien [10 -12]. Zusammenfassung der klinischen Eigenschaften und Prognose von bestimmten biologischen Subtypen von Brustkrebs ist in Tabelle 7 dargestellt.

Zusammenfassung der klinischen Merkmale der biologischen Subtypen

Überleben nach der Diagnose von Hirnmetastasen

In der vorliegenden Studie betrug die mediane Überlebenszeit von Hirnmetastasen 7,5 Monate und es ist vergleichbar mit oder besser als in anderen veröffentlichten Daten [11. 12].

Die Zugehörigkeit zur RPA RTOG prognostische Klasse von Gaspar et al angegeben. [3] scheint der stärkste prognostische Faktor beeinflussen Überleben von Hirnmetastasen zu sein. In der vorliegenden Studie wurde eine starke Korrelation zwischen RPA RTOG prognostische Klasse und das Überleben von Hirnmetastasen nachgewiesen. Patienten in RPA RTOG prognostische Klasse III hatte die schlechteste Prognose und das Risiko des Todes in dieser Gruppe 3,4-mal höher als in den anderen. Ähnliche Beobachtungen wurden in unserer früheren Studie, die Prüfung der Gruppe von Patienten mit einzelnen Hirnmetastasen, behandelt mit Neuro- und WBRT [13] durchgeführt.

die Rolle der systemischen Behandlung nach WBRT-Unterschiede auf biologischen Subtyp abhängig

Seit vielen Jahren haben die Chemotherapie und endokrine Therapie keine Rolle bei der Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen spielen wegen der Anwesenheit der Blut-Hirn-Schranke in Betracht gezogen worden. In jüngster Zeit ist die Rolle der systemischen Behandlung nach WBRT untersucht. Die Studien haben die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke bei Patienten mit Hirnmetastasen und bei Patienten nach WBRT erwiesen. Es wurde auch, dass die systemische Therapie beobachtet, nachdem WBRT verlängertes Überleben der Kontrolle der Erkrankung durch extrakranielle durchgeführt. Eigentlich nach WBRT von Hirnmetastasen, die Blut-Hirn-Schranke ist, teilweise aufgebrochen, so dass viele Chemotherapeutika und hormonelle Mittel können einen therapeutischen Level in Tumoren erreichen.

In der Literatur, Cyclophosphamid die objektive Ansprechrate nach einer Chemotherapie kombiniert, 5-Fluorouracil, Methotrexat und Epirubicin wurde in 50% -59% der Patienten, und die mediane Überlebenszeit betrug 7 Monaten erreicht [14]. Die Ansprechrate nach Cisplatin und Etoposid betrug 38% bis 55% und die mediane Zeit der Antwort war 8-13 Monate [15]. Hohe Dosis von Methotrexat war aktiv bei rezidivierenden Gehirnmetastasen; jedoch war die Gefahr der Leukoenzephalopathie ein begrenzender Faktor [16]. Capecitabine scheint auch ein attraktives Medikament zu sein [17]. Temozolomid hat mit Vinorelbin für Brustkrebs Hirnmetastasen [18] keine Aktivität als Monotherapie oder in Kombination gezeigt. Endocrine Drogen, Tamoxifen und Letrozol, kann die Blut-Hirn-Schranke und scheinen wirksam bei Hirnmetastasen zu sein [19. 20].

Zielgerichtete Therapien wie Trastuzumab und Lapatinib zunehmend bei Patienten mit Brustkrebs, Hirnmetastasen untersucht, in den letzten Jahren. Die Studien bestätigten, dass Trastuzumab verlängert das Überleben von Hirnmetastasen bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs [9, 21 -23]. Lapatinib ist die zweite gezielte Wirkstoff untersucht bei Brustkrebs Hirnmetastasen, aber mäßige Aktivität dieser Droge wurde beurteilt [24].

In der vorliegenden Studie wurde der Nutzen der systemischen Behandlung nach WBRT nachgewiesen. Die Ergebnisse der Studie bestätigten die Meinung, daß die systemische Behandlung sollte in mindestens drei der vier Untergruppen biologischen fortgesetzt werden.

Schlussfolgerungen

1 Patienten mit Brustkrebs Hirnmetastasen sind eine heterogene Gruppe, die in Bezug auf Tumorbiologie und Prognose unterscheidet. HER2-positivem und triple-negativen Brustkrebs sind eher an das Gehirn zu metastasieren. Die Neigung der luminalen Brustkrebs Metastasen an das Gehirn ist gering. Triple-negativem Brustkrebs ist die aggressivste und refraktärer Erkrankung.

2 RPA RTOG prognostischen Klasse, das Auftreten von viszerale Metastasen und die Verwendung von systemischen Behandlung nach WBRT sind die wichtigsten Faktoren für das Überleben nach WBRT.

3 Chemotherapie, Hormontherapie und gezielte Therapie Überleben von Hirnmetastasen in Luminal und HER2-positiven Brustkrebspatienten verlängern und sollte nach WBRT fortgesetzt werden. In der Gruppe der HER2-positiven Brustkrebspatientinnen, fügte Trastuzumab zur Chemotherapie zusätzlich hatte, positive Auswirkungen auf das Überleben aufgrund Kontrolle extrakranieller Krankheit. Der Mangel an Nutzen der Chemotherapie, beobachtet in dreifach rezeptor-negativem Brustkrebs-Patienten, scheint die Folge der schlechten Allgemeinzustand in der Hälfte der Gruppe und keine Reaktion auf Chemotherapie in Rest der Patienten zu sein.

  • © Der Autor 2009. Veröffentlicht von Oxford University Press im Namen der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie. Alle Rechte vorbehalten. Für Berechtigungen, bitte eine E-Mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

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