Moderne Pathologie — Extranodales …

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Lange Course Artikel

Extranodales und splenic kleine B-Zell-Lymphom

Andrew C Wotherspoon 1

1 Abteilung für Histopathologie Royal Marsden Hospital, London, UK

Korrespondenz: Dr. AC Wotherspoon, MB, BCh, FRCPath, Abteilung für Histopathologie Royal Marsden Hospital, Fulham Road, London SW3 6JJ, UK. E-mail: andrew.wotherspoon@rmh.nhs.uk

Empfangene 10. September 2012; 12. September 2012 angenommen

Abstrakt

Obwohl fast alle Nicht-Hodgkin-Lymphom der Milz oder eine extranodal Website als Teil der weiter verbreitet Krankheit beinhalten kann, gibt es eine Gruppe von kleinen B-Zell-Lymphomen, die spezifisch an diesen Stellen entstehen. Diese sind wichtig, zu erkennen, wie einige scheinen ein Verhalten und die Prognose zu haben, die von ihren Knoten Pendants unterscheidet. Darüber hinaus gibt es Einheiten, die an Orten extranodal spezifisch sind (wie extranodal Marginalzonenlymphom) und mit dem roten oder weißen Pulpa der Milz. In diesem Beitrag werden die Eigenschaften dieser Einheiten sowie Hinweise vorgelegt werden, um zu helfen, Lymphom von reaktiven Infiltrate extranodal Websites unterscheiden und messen zwischen kleinen B-Zell-Lymphomen in der Milz und in extranodal Orten angetroffen zu unterscheiden.

Stichwort:

extranodal; Lymphom; Rot Zellstoff; splenic; weiße Pulpa

Extranodales Lymphome machen 24&# X02013; 48 &# X00025; aller Nicht-Hodgkin-Lymphome. 1. 2. 3. Die Beteiligung von extranodal Standorte und die Milz von Lymphom ist keine Seltenheit. Ein Teil dieser Fälle werden von disseminierten Knoten Lymphom und alle Knoten kleine B-Zell-Lymphome sekundäre Beteiligung sein, das Potenzial haben, extranodal Sites oder die Milz einzubeziehen.

Neben sekundären Beteiligung von extranodal Stellen durch kleine B-Zell-Lymphom solche Stellen kann der primäre Ort für die Lymphom-Entwicklung sein. Einige primäre extranodal kleine B-Zell-Lymphome können, unterschieden werden extranodal &# X0002F; splenic Websites, während andere repräsentieren extranodal oder Milz- Herkunft ihrer mehr gemeinsamen Knoten Pendants. Diese Bewertung über diese Gruppen von Lymphomen konzentrieren, die typischen Merkmale der Lymphomen präsentiert speziell mit extranodal assoziiert &# X0002F; splenic Herkunft und Hervorhebung Ähnlichkeiten und Unterschiede der extranodal &# X0002F; splenic Lymphomen bei denen, die Knoten Pendants. In den meisten Fällen wird der GI-Trakt als Paradigma für extranodal Lymphomen verwendet werden, da dies der Ort am häufigsten untersucht.

Extranodales Randzone Lymphom-assoziierten lymphatischen Schleimhaut Gewebe (MALT) Lymphom

Die Mehrheit der kleinen B-Zell-Lymphome im Magen-Darm-Trakt entstehen, sind extranodal Randzone Lymphom vom MALT (MALT-Lymphom). MALT-Lymphom ist am häufigsten im Gastrointestinaltrakt mit dem Magen angetroffen wird, der Ort am häufigsten beteiligt. Andere häufige Seiten sind die Speicheldrüsen, Haut, Orbit &# X0002F; okulare Adnexen, Lungen- und Schilddrüsen obwohl MALT-Lymphome wurden in fast allen extranodal Seiten beschrieben, ob sie eine echte Schleimhaut haben. 4 Der Bereich, in dem MALT-Lymphom außerordentlich selten ist im terminalen Ileum, die die höchste Konzentration von einheimischen MALT hat. Es scheint, dass erworbene Lymphgewebe an extranodal Standorten eine Morphologie hat und Organisation, die ahmt nativen MALT aber instabil und anfällig für die Entwicklung von Lymphomen. Der erste Schritt in dem Weg zur Entwicklung von MALT-Lymphom ist daher Erwerb von organisierten lymphatischen Gewebe. In einigen Organen wird der Anreiz für den Erwerb von MALT bekannt sind, wie Helicobacter pylori im Magen, 5 Hashimoto&# X02019; s Thyreoiditis in der Schilddrüse 6 und Sj&# X000F6; Gren&# X02019; s Krankheit in den Speicheldrüsen. 7 In anderen Fällen wird die zugrunde liegende Stimulus zumindest für einen Teil der Fälle vermutet (Borrelia burgdorferi in der Haut, 8 Chlamydia psittaci in der konjunktiven 9), aber für den Rest bleibt die zugrunde liegende Assoziation rätselhaft.

MALT-Lymphome, wo sie die gleiche Organisation, Morphologie und Immunophänotyp angetroffen werden. Die neoplastischen Zellen entstehen in der Randzone und wachsen um und zwischen den lymphoiden Follikeln des erworbenen Lymphgewebe (Abbildung 1). Die Zytologie von MALT-Lymphom kann variabel sein. Typischerweise weisen die Zellen spärlich unregelmäßige Kerne Zytoplasma der centrocyte des Keimzentrums (centrocyte-ähnlichen Zellen), aber die Tumorzellen ähneln kann runden Kernen ähnlich kleinen Lymphozyten haben, haben eine monozytoide Aussehen oder zeigen plasmazytoiden oder plasma Merkmale (Abbildung 1). Dutcher Körper können gesehen werden. In den meisten Fällen sind viele Varianten zytologischen in Nähe zueinander. Verstreute aktiviert großen Zellen sind allgegenwärtig. Die Lymphomzellen infiltrieren alle zugehörigen epitheliale Strukturen in einer neoplastischen Mimik des lymphoepithelium oben Peyer gesehen&# X02019; s Patches in nativer MALT. Diese Infiltration des Drüsenepithel lymphoepitheliale Läsionen zu bilden, wird mit der Zerstörung der Epithelzellen durch direkte Wirkung der infiltrierenden neoplastischen Zellen (Figur 1) zugeordnet ist. Im Magen, erscheinen neuroendokrinen Zellen resistenter und verstreute Zellen Rest neuroendokrinen kann in einigen Fällen innerhalb des neoplastischen Infiltrat ersichtlich.

-Assoziierten lymphatischen Mukosa Gewebe (MALT) Lymphom. (ein Low Power) umfangreiche Infiltration von Lungenparenchym mit der Erweiterung in Bronchialepithels zeigt; H&E. (b ) Perifollikulären von Zellen mit centrocyte förmige Morphologie infiltrieren. Ein Rest reaktiven Keimzentrum befindet sich in der unteren rechten Ecke des Bildes vorhanden ist; H&E. (c ) Charakteristische Morphologie mit mäßigem Zytoplasma und leicht unregelmäßigen Kernen. Die Zellen werden zu sehen Bronchiolenepithel zu infiltrieren; H&E. (d ) Ein lymphoepitheliale im Magen-MALT-Lymphom im Magen-Läsion; H&E. (e ) Erweiterung der CD20-positiven Zellen aus der Basis der Schleimhaut um Drüsen und in den oberflächlichen Lamina propria.

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Die Anwesenheit von Lymphfollikeln ist eine Konstante. In vielen Fällen haben diese durch die neoplastischen infiltrieren und ihre Anwesenheit overrun wurden, können nur durch den Nachweis von restlichem follikulären dendritischen Zelle MeshWorks gefolgert werden. In einigen Fällen werden die neoplastischen Zellen gesehen spezifisch an Rest lymphoide Follikel Zentren kolonisieren. In diesen Fällen kann die intrafollikulären Komponente die Morphologie der umgebenden infiltrieren oder zeigen plasmazytoiden behalten &# X0002F; cytic Differenzierung, sondern ein Teil der Zellen wird vergrößert und mehr in Erscheinung aktiviert. Die letzteren Fällen kann morphologisch mimischen follikulärem Lymphom. 10 Studien, die Magenresektion Proben bei Patienten mit MALT Lymphom untersucht haben, haben die Gegenwart einer kleinen neoplastischen Infiltrat abgeleitet aus dem gleichen neoplastischen Klon als Haupt-Lymphom um die meisten der lymphoiden Follikeln in der Magenschleimhaut entfernt von der Haupt Läsion markiert. 11. 12

Die Unterscheidung zwischen erworbenen Lymphgewebe mit den Merkmalen des MALT und frühen MALT-Lymphom kann problematisch sein. Im Magen, Zukerberg et al 13 festgestellt, dass die Anwesenheit von prominenten lymphoepitheliale Läsionen, Dutcher Körpern und moderate zytologische Atypie in neoplastischen Infiltrate vorhanden waren, aber nicht reaktiv Pendants. Obwohl Infiltration oder Aufspaltung der von lymphoiden Knötchen mucosae muscularis ist nicht hilfreich Zeichen, das Vorhandensein von kleinen B-Zellen in den oberen Teilen der Schleimhaut infiltrierenden weg von lymphoiden Follikeln ist ein verdächtiges Ergebnis (Abbildung 1). In der Speicheldrüse, der früheste Befund für die Diagnose der MALT Lymphom ist die Aufweitung einer Zone von Zellen mit monozytoide &# X0002F; marginale Erscheinung zwischen dem äußeren Rand des Follikel Mantel und epitheliale Strukturen. 7

Molekulare Studien sollten mit Vorsicht verwendet werden. Monoklonale Bevölkerung wurden in Fällen unkompliziert gefunden H. pylori -assoziierten Gastritis, 14, obwohl die Häufigkeit der Erfassung solcher klonalen Populationen mit zunehmender Sicherheit für eine Diagnose von Lymphomen. 15

Immunphänotypisch, zeigen die Zellen von MALT-Lymphom eine eher nicht näher bezeichneten B-Zell-Phänotyp. Die Zellen exprimieren pan-B-Zell-Marker (CD19, CD20, CD79a und PAX5) und BCL2. Ein Teil der Fälle positiv für CD43. Sie drücken nicht CD10, BCL6, CD23 oder Cyclin D1. Obwohl normalerweise CD5 negativ ist, ein Anteil von CD5 &# X0002B; Fälle beschrieben wurden. Diese erscheinen werden mehr im Kopf und Hals und Augen Regionen anzutreffen. Sie scheinen aber eher mit einer leukämischen Komponente und Beteiligung des Knochenmarks zu präsentieren und können mit aggressiveren Krankheit einschließlich der frühen Rezidiv und häufigere Verbreitung in Verbindung gebracht werden. 16. 17. 18. 19. 20. 21

Die Genetik der MALT-Lymphom wurde ausgiebig untersucht. Im Gegensatz zu einigen anderen kleinen B-Zell-Lymphome, gibt es keine einzige mit den MALT Lymphomen genetische Anomalie. Jedoch identifiziert viele der Translokationen (MALT1. BCL10 und FOXP1 ) Eine gemeinsame Wirkung mit Dysregulation des NF-kappa-B-Weg haben. Bestimmte Translokationen sind mit besonderen Entstehungsorte verbunden. Die t (11; 18) (q21; q21), die gegenüberstellt API2 und MALT1 und führt zur Produktion eines funktionellen chimären Proteins ist die häufigste detektiert Translokation im Magen, Darm und Lunge, aber selten in anderen Seiten. Andere Translokationen, einschließlich t (14; 18) (q32; q21) (IGH @ &# X0002F; MALT1 ), T (3; 14) (p14.1q32) (FOXP1 &# X0002F; IGH @ ) Und t (1; 14) (p22; q32) (BCL10 &# X0002F; IGH @ ) Mit größerer Häufigkeit an anderen Standorten auftreten. 22. 23. 24. 25. 26

Es ist nun gut akzeptiert, dass viele Fälle von Magen MALT Lymphom, zumindest in den frühen Stadien, zu antworten H. pylori Eradikationstherapie. 27. 28 Antibiotikatherapie wurde auch an anderen Standorten effektiv in einer Untergruppe von Infektion assoziierten MALT-Lymphome erwiesen. konjunktivale &# X0002F; orbital MALT-Lymphom wurde mit zugehörigem Chlamydia psittaci 9 und einige Haut MALT-Lymphome des mit Borrelia burgdorferi. 8 In beiden Fällen eignet Antibiotika-Therapie kann in Tumorregression führen.

Im Magen, einige Faktoren wurden mit einem Mangel an Reaktion verbunden gezeigt werden, um H. pylori Eradikationstherapie allein. Dazu gehören ein tiefes Eindringen der Magenwand, eine t (11; 18) (q21; q21) starke Kernfärbung für BCL10 und der Mangel an zugrunde liegenden H. pylori Infektion. 29. 30. 31. 32 die Tiefe der Invasion der Wand und das Vorhandensein der Translokation kann nicht unabhängig Prädiktoren für das Ansprechen wie Lymphome mit tiefen Wanderweiterung bei der Präsentation für die Translokation häufig positiv sind. 33

Nach Eradikationstherapie, Prüfung der nachfolgenden Biopsien für die Regression des Tumors ist von wesentlicher Bedeutung. Regression des Lymphoms kann schnell sein (4 Monate nach der Therapie), sondern in einem Teil der Fälle in einigen können verzögert und kann Jahre nach Tilgung ohne weitere Eingriffe erfolgen so ein Hinweis auf Antwort in den Berichten der Follow-up-Biopsien erforderlich ist. Erste Studien verwendet ein Punktesystem, um das Vertrauen der Anwesenheit von diagnostischen Lymphom entwickelt (Wotherspoon score). 27 Dieses System, das zwar wirksam für die Präsentation Biopsien, hat seine Grenzen in der post-Eradikation Einstellung. Die GELA Gruppe entwickelt, anschließend ein System (Tabelle 1), die Beurteilung des lymphatischen infiltrieren kombiniert, Lamina propria Fibrose und das Vorhandensein von lymphoepitheliale Läsionen Fälle in Kategorien vollständiges Ansprechen (Fehlen von lymphatischen infiltrieren), wahrscheinlich minimal residual disease, reagiert Krankheit etikettiert zu teilen und keine Veränderung (keine Hinweise auf eine regressive Veränderungen). 34 Dieses System wurde hohe Interobserver Übereinstimmung haben gezeigt. Die Korrelation zwischen der GELA Kategorie, andere Prädiktoren für das Ansprechen (Tiefe der Wand Invasion, Genetik) und die endoskopische Erscheinungsbild wird einen Hinweis auf die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens geben und vorherzusagen, wenn die Verwendung von mehr konventionellen anti-Lymphom-Therapie angewendet werden sollte. Andere Studien haben die Integration der Wotherspoon Partitur und Beurteilung von Stroma-Veränderungen können ebenso informativ gegenüber dem GELA System vorgeschlagen. 35 Der Punkt, an dem Eingriff mit einer konventionellen Therapie eingeleitet wird, bleibt umstritten. Keine feste Zeit für die weitere Behandlung wurde festgestellt, aber Mangel an regressive Veränderungen nach 18&# X02013; 24 Monate, vor allem, wenn mit Merkmalen zugeordnet, würde bedeuten, eine geringe Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Helicobacter Bekämpfungsstrategien allein kann, zeigen weitere Eingriffe notwendig.

Tabelle 1 — GELA Schema für die Beurteilung der post-Helicobacter Tilgung Magen-Biopsien 34.

Wenn anti-Helicobacter Therapie befindet sich zahlreiche konventionelle Therapien versagt haben beide haben mit guten und fast die gleiche Wirksamkeit angewendet wurden mit Strahlentherapie und Chemotherapie Heilpotential. 36 MALT-Lymphome sind sehr empfindlich gegenüber Strahlung, die in lokalisierten Stadium I heilsam sein kannE und II1E Krankheit. Verschiedene Arten von Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie vorgeschlagen worden, aber die Wirksamkeit und die Vergleichsdaten sind begrenzt und keine Standard-Chemotherapie wurde bisher definiert.

Die Rolle der molekularen Studien zum Nachweis von Klonalität hat entweder in der Diagnose oder Follow-up-Einstellung Wert begrenzt und ist nicht für den Routineeinsatz empfohlen. unter Verwendung von PCR in Fällen mit lymphatischen Infiltraten Zum Zeitpunkt der Diagnose haben klonalen Populationen wurden in unterschiedlichem Ausmaß festgestellt, dass die diagnostischen Kriterien für Lymphom nicht erfüllen, und in bis zu 3 &# X00025; von Fällen unkompliziert H. pylori assoziierten Gastritis. 14 In der post-Tilgung Follow-up-Einstellung hat es sich gezeigt, dass viele der restlichen basalen lymphatischen Aggregaten (wahrscheinlich minimal residual disease in GELA System) klonalen Lymphom-Zellpopulationen kleine Rest beherbergen. 37 Zusätzlich klonalen Populationen wieder und verschwinden in Follow-up-Biopsien im Laufe der Zeit und ohne therapeutische Intervention 38 anzeigt, dass die Erfassung einer klonalen Population in Isolation für rezidivierender Krankheit nicht vorhersagen, die nur dann, wenn die morphologischen Merkmale denen sind in Betracht gezogen werden offenkundigen MALT-Lymphom (Wotherspoon Note 4&# X02013; 5).

Immunproliferative kleine Darmerkrankung (IPSID ) Ist ein spezifischer Subtyp von MALT-Lymphom mit einer charakteristischen geografische Verteilung vor allem im Nahen Osten gefunden werden, Länder grenzt an das Mittelmeer und die Kap-Region Südafrikas. Es wird durch blumige Plasmazelldifferenzierung mit der Produktion von IgA aber Mangel an leichten Ketten aus. Seit vielen Jahren wurde es offensichtlich, daß Fälle von IPSID in frühen Phasen reagieren auf Breitbandantibiotika 39 und kürzlich eine Assoziation mit Campylobacter jejuni wurde nachgewiesen. 40

Primäre follikulärem Lymphom des GI-Trakts

Das follikuläre Lymphom ist die am häufigsten mit Lymphknotenbefall mit häufigen Aufmachung in den Stufen III&# X02013; IV, oft mit Beteiligung des Knochenmarks. Die jüngste WHO-Klassifikation der hämatopoetischen und lymphatischen Tumoren hat die Möglichkeit, follikulärem Lymphom mit einem primären extranodal Standort präsentiert erkannt und primäre Darm-Lymphom als unverwechselbare Einheit anerkannt. Intestinale follikulären Lymphomen vorhanden entweder mit Polypen oder als diffuse Behinderung Läsion.

In einer kürzlich erfolgten Überprüfung von 249 Fällen (244 aus der Literatur und 5 neue Fälle) von GI follikulärem Lymphom, 41 wurde festgestellt, dass die demografische Entwicklung ähnlich wie Knoten follikulärem Lymphom waren (M: F 1: 1, Durchschnittsalter 56 Jahre). Die Mehrheit im Duodenum aufgetreten ist (in der Regel als Polypen anstatt Läsionen behindert) oder Dünndarm und im Gegensatz zu den Knoten follikulärem Lymphom, die Mehrheit der GI follikulären Lymphomen vorhanden in klinischen Phasen I &# X0002F; II (93,2 &# X00025; ). Obwohl frühere Studien haben vorgeschlagen, ein hoher Anteil waren unifokalen im GIT, die Einführung der Kapselendoskopie und Doppel-Ballon-Endoskopie vorgeschlagen, dass bis zu 73 &# X00025; kann multifokale.

Die Morphologie der GI follikulärem Lymphom ist identisch mit dem Knotengegenstück mit einer Mischung aus Zentroblasten und Zentrozyten innerhalb der neoplastischen Follikeln aber der Mehrzahl der Fälle sind Grad 1&# X02013; 2 mit nur 4,3 &# X00025; Sein Grad 3 (im Vergleich zu etwa 20 &# X00025; für Knoten follikulärem Lymphom). 41. 42 Morphologisch das Infiltrat besteht entweder aus einem einzigen abnormal Follikel oder kleine Gruppen von neoplastischen Follikeln, die auf die Schleimhaut beschränkt werden kann oder tiefer durch die Wand (2) erstrecken. Die Immunophänotyp von GI follikulärem Lymphom ist identisch mit dem Knotengegenstück mit der Expression von pan-B-Zell-Marker, CD10 und BCL6 (Abbildung 2). Die Mehrheit, 90 &# X00025 ;. positiv sind für BCL2-Protein (Abbildung 2). Sie sind negativ für CD5 und Cyclin D1. Viele Fälle äußern IgA. Ausdruck von &# X003B1; 4&# X003B2; 7-Integrin, die durch die Bindung an Mad-CAM-1 auf der Schleimhaut vaskuläre Endothel Migration auf Darmschleimhaut vermittelt, wurde 43. 44 gezeigt, die die Tendenz für diese Tumoren in den GIT lokalisiert bleiben erklären. Genetische Studien haben das Vorhandensein des typischen t dargestellt (14; 18) (q32; q21) BCL2 &# X0002F; IGH @ in einem ähnlichen Anteil der Fälle zu Knoten Lymphom.

Das follikuläre Lymphom. Es sind diskrete Follikel in der Lamina propria. Die Follikel Zentren enthalten eine vorherrschende centrocyte Bevölkerung mit der Expression von CD10 und bcl-2-Protein. Eine Population von Tumorzellen rund um die Follikel werden durch Färbung für CD10 markiert. (ein &# X02013;c ) H&E. (d ) CD10. (e ) Bcl-2.

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Die Prognose ist im Allgemeinen gut 45 46 und gemeinsam mit dem Knotengegenstück, eine Entscheidung in der Regel zu behandeln, wird durch das Ausmaß der Erkrankung und Patienten Symptomatik bestimmt.

Mantelzell-Lymphom

Primäre Mantelzell-Lymphom ist fast so häufig wie MALT-Lymphom im Darm angetroffen. Es ist selten, im Magen und können selten bei anderen extranodal Standorten einschließlich endokrinen Drüsen und der Augenanhangsgebilde auftreten. Im Darm präsentiert Mantelzell-Lymphom häufig mit mehreren Polypen, die im gesamten Darm und im Magen (mehrere lymphomatosa Polyposis), aber diese Darstellung nicht eindeutig vorhanden sein können, ist zu Mantelzell-Lymphom. Primäre extranodal Mantelzell-Lymphom zeigt im Wesentlichen identische Merkmale zu seinem Knoten Pendant und hat ähnliche demografische Entwicklung.

Die Zellmorphologie ist in der Regel, dass der typische Mantelzell-Lymphom mit unregelmäßigen &# X0002F; gespaltenen Kerne und spärlichen Zytoplasma (Abbildung 3). Die Kerne haben fehlen oder undeutlich Kernkörperchen. Immunphänotypisch, exprimieren die Zellen pan-B-Zell-Marker, CD5, CD43 und Cyclin D1 (Abbildung 3). Ausnahmen von dieser typischen Phänotyp enthalten eine Teilmenge von Fällen, die CD5 und CD43 oder Ausdruck und sogar seltene Cyclin D1-negativen Fällen fehlen. Auf genetischer Ebene zeigen die extranodal Lymphome die gleiche t (11; 14) (q13; q32) als Knoten Pendant.

Mantelzelllymphom in colonic Biopsie Infiltration der Lamina propria durch ein Blatt von kleinen Zellen mit unregelmäßigen Kerne mit Expression von Cyclin D1 zeigt. (ein ) Low-Power zeigt knotige in Lamina propria infiltrieren; H&E. (b Zwischen Leistung) eines Knotens mit milden interstitielle Infiltration um Drüsen, aber keine lymphoepitheliale Läsion zeigt Kante; H&E. (c Hohe Leistung) die charakteristische Zellmorphologie mit spärlichen Zytoplasma zeigt, unregelmäßig &# X0002F; Kern Konturen und abwesenden Kernkörperchen gegliederten; H&E. (d ) Kernfärbung für Cyclin D1 ist in den Lymphomzellen mit epithelialen und endothelialen Zellfärbung, die als interne Kontrolle vorhanden.

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Differentialdiagnose von extranodal kleinen B-Zell-Lymphome

Die morphologischen Eigenschaften des kleinen B-Zell-Lymphome bei extranodal Standorten können sich überlappen und die Unterscheidung zwischen bestimmten Einheiten kann schwierig sein. MALT-Lymphome prominente follikulären Kolonisierung zeigen, können follikulärem Lymphom imitieren, während Mantelzell-Lymphom mit einem knotigen Wachstum kann mit Grad 1 follikulärem Lymphom verwechselt werden.

Lymphoepitheliale Läsionen werden nicht mehr berücksichtigt pathognomonische von MALT-Lymphom. Typische lymphoepitheliale Läsionen können in Fällen von primären Schilddrüsen follikulärem Lymphom 47 und Mimetika von lymphoepitheliale Läsionen mit Mantelzell-Lymphom im Darm und in Lungeninfiltraten kann mit rheumatoider Lunge assoziiert gesehen werden werden.

Immunphänotypische Untersuchungen sind der Schlüssel zur Unterscheidung zwischen den verschiedenen kleinen B-Zell-Lymphomen und in den meisten Fällen wird die korrekte Diagnose vorgenommen werden können. Es gibt jedoch einige Fallen und es hat sich gezeigt, dass in einigen Fällen neoplastischer Zellen kann steigen oder Antigene downregulate abhängig von dem zellulären Kompartiment, die sie besetzen. Ein Beispiel hierfür ist die weithin Befund Herunterregulieren von CD10 auf der Oberfläche von neoplastischen Zellen von follikulärem Lymphom erkannt, wenn sie in der interfollikulären Kompartiment zu finden sind.

Erkennungsmerkmal follikulärem Lymphom von MALT-Lymphom kann in einigen Fällen schwierig sein, vor allem, wenn die Biopsiematerial suboptimal ist. In diesen Fällen ist ein nützlicher Indikator der Grad der extrafollicular Infiltration mit in der Regel MALT-Lymphome ein hohes Maß an perifollikulären Infiltration zeigt.

Lymphomatosa Darm-Infiltration mit Polypen präsentiert und nannte mehrere lymphatous Polyposis erstmals 1961 beschrieben wurde, 48 dieser Zustand wurde zunächst fast synonym mit Mantelzell-Lymphom. Jedoch ist es nun klar, dass follikuläre Hyperplasie, follikulärem Lymphom und MALT-Lymphom mit mehreren kleinen Polyp nicht zu unterscheiden endoskopische Erscheinungsbild haben können &# X0002F; Schleimhaut Knötchen über lange Segmente des Darms. 49. 50

Splenic Lymphom Pathologie

Der Schlüssel zur Beurteilung der Milz- Histologie ist eine gute Fixierung. Im Idealfall sollte die Milz im Labor frisch empfangen werden. Nach entsprechender Wiegen und Messen, sollte die Milz geschnitten werden, und das Aussehen der Schnittfläche beschrieben. Der größte Teil des Gewebes zu diagnostischen Anforderungen Überschuss und so ist es am besten auf Bereiche zu konzentrieren, die für die histologische Beurteilung ausgewählt werden und sicherzustellen, dass dieses Gewebe eine ideale Lage fixiert. Die Auswahl der Block großen Segmenten und sie in ausreichend Fixiermittel Platzierung wird dann perfekt histologische Erhaltung zu gewährleisten. Das Material kann für die Durchflusszytometrie, Molekulargenetik und Zytogenetik nach Bedarf hergestellt werden. Es ist auch hilfreich Hiluslymphknoten zu probieren, da diese von den Lymphomen häufig beteiligt sind, die die weiße Pulpa einbeziehen und die meisten histopathologists sind bequemer mit dem Auftreten von Lymphomen in den Lymphknoten als in der Milz.

Lienalis Marginalzonenlymphom

Es gibt sehr enge Beziehung zwischen Milz- Lymphom mit villous Lymphozyten und der histologischen Diagnose von Milz- Randzone Lymphom (SMZL). Allerdings sind nicht alle Fälle von SMZL mit zirkulierenden Lymphozyten assoziiert, die mit zirkulierenden Lymphozyten villous klassischen villous Morphologie und einige Fälle kann splenic Lymphomen anderer Subtypen, einschließlich Mantelzelllymphom haben. 51

Classically SMZL präsentiert mit überwiegend weißen Pulpa Krankheit. Die weißen Pulpa Knötchen können zentralen restliche reaktive Follikel Zentren enthalten, aber in vielen Bereichen werden diese zurückgebildet oder nicht vorhanden (Abbildung 4). In typischen Fällen liegt eine äußere Zone von Zellen mit einer Randzone Erscheinung, wo es mäßig reichlich Zytoplasma und runden Kernen (Abbildung 4). In dieser Zone gibt es häufig große transformierte Zellen verstreut. Plasmazelldifferenzierung zu sehen ist. Oft gibt es eine Zone von kleineren Zellen mit spärlichen Zytoplasma und Kerne mit mehr kondensierten Chromatin. Diese innere Zone liegt an der Follikel Center, wenn es vorhanden ist, und es gibt keine Restmantelzone gesehen. Die Kombination dieser beiden Zonen gleicht der normalen Mantel und Randzone Aussehen des normalen splenic weißen Pulpa, aber in SMZL werden beide Zonen von neoplastischen Zellen. Epitheloiden Histiocyten vorhanden sein. 52 Auch wenn die klassische zweiphasige Muster die häufigste Muster in SMZL monophasischen Muster gestoßen ist haben mit der einheitliche Zellpopulation entweder marginal (äußere Zone) ist ein, oder kleine Zelle (innere Zone) beschrieben ein. 53 Der rote Fruchtfleisch wird durch eine ähnliche Population von Zellen infiltriert, die diffus mit Invasion der Sinusoide vorhanden sind und als kleine Knötchen, die aus entweder klein zusammengesetzt sein kann und &# X0002F; oder Randzonentyp-Zellen.

Lienalis Marginalzonenlymphom. (ein ) Vorherrschende weißen Pulpa Infiltration mit interstitieller roten Pulpa Krankheit und kleine rote Pulpa Knötchen. Das weiße Fruchtfleisch enthält ein regrediert Keimzentrum; H&E. (b ) Zentralkeimzentren reaktiven kann; H&E. (c ) Die infiltrieren um die Rest Follikel hat eine innere Zone von kleinen Zellen und eine äußere Zone mit reichlich Zytoplasma Zellen; H&E. (d ) Knochenmarksinfiltration zeigt eine interstitielle Population von kleinen Zellen mit einem intrasinusoidal Komponente; CD20.

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In vielen Fällen zeigen die Hiluslymphknoten können knotige Infiltration von einer Bevölkerung, die beide Zelltypen umfasst. Oft ist die zoned Muster nicht vorhanden ist, obwohl zonation in einigen Fällen zu sehen ist. In anderen Fällen kann der Knoten Infiltrat mit Kugel aber monophasischen entweder klein oder Randzonentyp-Zellen. Die Nebenhöhlen sind in der Regel Patent.

Im Knochenmark, gibt es normalerweise eine knotige und interstitielle Infiltrat lymphoider Zellen. Die Knoten können die Milz- weißen Pulpa und in einigen Fällen zentralen reaktiven Keimzentren offensichtlich sein können imitieren. Die interstitielle Infiltrat enthält häufig einen intrasinusoidal Komponente (Abbildung 4).

Immunphänotypisch, exprimieren die Zellen pan-B-Zell-Marker sind bcl-2 positiv und in der Regel für IgM und IgD auszudrücken. Die Zellen fehlt in der Regel CD5 und CD43 und sind negativ für Cyclin D1. Die Färbung für CD10 und bcl-6 hebt Rest Follikel Zentren aber die läsionaler Zellen sind negativ. Proliferationsmarker zeigen ein Schießscheibenmuster mit einem zentralen Bereich mit hoher Proliferation in Rest Follikel Zentren, wo vorhanden, geringe Proliferation in der inneren kleinen Zellzone und eine höhere Proliferation in der äußeren Randzone. Anfärben für Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP) und DBA44 (CD76) ist in der Regel, jedoch nicht immer, negativ. Die Zellen sind negativ für Annexin A1. Obwohl in der Regel negativ, ein Anteil (20&# X02013; 25 &# X00025; ) Der Fälle kann CD5 auszudrücken. In diesen Fällen kann es sein, Koexpression von CD23 und &# X0002F; oder CD43. In einem Anteil von CD5 positive Fällen ist es Diskordanz zwischen der Detektion von CD5 auf Zellen in dem peripheren Blut durch Durchflusszytometrie und in dem Milzgewebe durch Immunhistochemie. Dies kann durch Unterschiede in der Empfindlichkeit der beiden Verfahren erläutert werden, sondern auch die Folge lokale Faktoren wie die Anwesenheit von Cytokinen sein kann (beispielsweise IL4) oder mit Chemokinen und verändert BCR-Signalisierung assoziiert sein. Obwohl CD5 &# X0002B; Fällen mit höheren Lymphozytose und diffuse Markbeteiligung verbunden sein, gibt es keinen Einfluss auf Prognose. 54. 55. 56 Keine eindeutige hat genetische Anomalie bisher mit SMZL obwohl Streichung von 7q31 in Verbindung gebracht worden&# X02013; 32 ist häufig bei bis zu 40 gefunden wird, &# X00025; der Fälle. 57

Differentialdiagnose und Tücken bei der Diagnose von SMZL

Wichtige Tücken bei der Diagnose von SMZL gehören zu verkennen reaktive Wucherungen mit prominenten Randzone Erweiterungen für eine SMZL und nicht erkennen, dass andere kleine B-Zell-Lymphome SMZL nachahmen können, wenn sie die Milz- Randzone einzubeziehen. Demonstration der Klonalität und Korrelation mit dem klinischen Einstellung ist wichtig, in der Unterscheidung von Lymphomen und floriden gutartigen Randzone Expansion.

Viele Arten von kleinen B-Zell-Lymphomen einschließlich derjenigen, die in der Regel in Lymphknoten oder anderen extranodal Seiten können mit primären angetroffen werden &# X0002F; dominante Präsentation in der Milz. Obwohl in der Regel leicht zu unterscheiden, weil sie oft ähnlich zeigen morphologische und immunphänotypische Eigenschaften ihrer typischen Knoten Pendants, können einige Fälle SMZL imitieren. Oft Untersuchung der hilar Knoten ist sehr nützlich, da sie die klassischen Merkmale eines anderen Arten von kleinen B-Zell-Lymphom zeigen.

Obwohl das zweiphasige Muster der Infiltration charakteristisch für SMZL ist, wird es nicht mit follikulärem Lymphom auf diese Einheit beschränkt, Mantelzell-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie &# X0002F; kleine lymphatischer Lymphome alle gelegentlich eine innere kleine Zellzone von einer äußeren blasser Zone umgeben zeigt. 58 Im Knochenmark wird intrasinusoidal Infiltration nicht SMZL beschränkt und kann in vielen anderen Arten von kleinen B-Zell-Lymphom, insbesondere solche mit splenic Beteiligung gesehen werden. 59

Mantelzell-Lymphom mit massiven Splenomegalie präsentiert und einer leukämischen Phase zeigt typische Morphologie, kann aber mit einem indolenten Verlauf mit einer anfänglichen Reaktion in Verbindung gebracht werden allein und verzögerte Anforderung für die Chemotherapie zu Splenektomie. 60 eine Variante von Mantelzelllymphom, wo die Zellen größer sind, und die Kerne sind rund mit kleinen zentralen eosinophile Nucleoli beschrieben worden ist, die nicht zu einer der herkömmlich anerkannten blastoide oder pleomorphen Varianten entspricht. Diese nucleolated Variante kann mit B-Prolymphozytenleukämie verwechselt werden, aber die Zellen anfärben für Cyclin D1 und zeigen die Charakteristik t (11; 14) Translokation. 61 In den meisten Fällen Brennpunkte mit typischer Mantelzellmorphologie sind oft in der Mitte von einigen der weißen Pulpa Knötchen gefunden.

Haarzellenleukämie

In der Milz ist es in der Regel schwere Infiltration der roten Pulpa mit dem Füllen der Schnüre. Blut Seen von Haarzellen umgeben von Bereichen von Blutungen aus sind in der Regel vorhanden. Das weiße Fruchtfleisch ist in der Regel atrophisch. Die Zellen erscheinen Abstand voneinander auf Grund der Anwesenheit von reichlich klaren Zytoplasma. Die Zellgrenzen in Gewebeschnitten sind klar definiert. Die Kerne sind rund oder Bohne geformt.

Das Knochenmark zeigt eine fleckige interstitiellen Infiltrate von ähnlichen Zellen mit variabler Dichte. Es kann eine gewisse Erhaltung von Fett und hämatopoetische Knochenmark in einem frühen Stadium sein. Die Bereiche von Haarzellen infiltriert sind mit einer erhöhten Abscheidungs ​​Retikulin verbunden, die in vielen Fällen in trockenem aspirate Abgriffen führt. Das periphere Blut enthält eine variable Anzahl von Zellen mit unregelmäßigen hairy zytoplasmatische Projektionen. Es gibt immer Monozytopenie. Lymphknotenbefall ist selten und kann subtil oder mehr blumig sein. In den subtileren Fällen gibt es eine Anlauf &# X0002F; fleckige infiltrieren typischer Zellen mit blassem &# X0002F; klar Zytoplasma im interfollikulären Bereich.

Immunphänotypisch exprimieren die Haarzellen pan-B-Zell-Antigene und sind positiv für DBA44 (CD76), CD25 und mit Antikörpern gegen TRAP. Die Zellen exprimieren CD11c und CD123 und in gefrorenem Gewebe oder mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden kann, CD103 auszudrücken. In jüngerer Zeit A1 Färbung mit Annexin wurde für Haarzellenleukämie (HCL) hoch spezifisch erwiesen. 62 Die Zellen sind positiv für Cyclin D1 in einem signifikanten Anteil der Fälle, aber diese sind in der Regel CD5 negativ. Ein kleinerer Anteil drückt CD10. 63. 64 Genetische Studien haben BRAF-Mutation V600E identifiziert in allen Fällen von HCL Studien anwesend sein, während dies in anderen Milz-B-Zell-Lymphomen selten ist. 65. 66

Milz-B-Zell-Lymphoms &# X0002F; Leukämie, nicht klassifizierbar

Die aktuelle WHO-Klassifikation der Blutkrebsarten erkennt, daß es kleine B-Zell-Lymphome, die die Milz rote Pulpa infiltrieren aber fallen nicht in eine der Standard-Lymphom-Typen. Verschiedene Begriffe wurden auf diese angewendet und die beiden Läsionen, die am meisten untersucht wurden, sind splenic diffuse rote Pulpa kleine B-Zell-Lymphom (SDRPSBL) (offiziell bezeichnet als SMZL, diffuse Variante) und HCL-Variante (HCL-v). Diese werden in der Klassifizierung als vorläufige Einheiten enthalten, bis mehr Daten angesammelt worden. Die Beziehung zwischen diesen beiden Einheiten bleibt ungewiss und umstritten und die Beziehung zu anderen kleinen B-Zell-Lymphome bleibt abgegrenzt werden. 67 Die mutmaßliche Ursprungszelle ist nicht bekannt. Lymphome, die die Eigenschaften eines dieser beiden vorläufigen Einheiten nicht erfüllen, werden am besten links &# X02018; unklassifizierbare&# X02019 ;.

Splenic diffuse rote Pulpa kleine B-Zell-Lymphom

Klinisch Patienten vorhanden mit Splenomegalie, die massiv sein kann. Lymphozytose ist in der Regel gering, und es ist oft Thrombozytopenie aber selten Anämie.

Bezeichnend SDRPSBL zeigt diffuse Infiltration der Milz roten Pulpa mit Beteiligung der Schnüre und den Sinusoiden (Abbildung 5). Das weiße Fruchtfleisch ist atrophisch. Die Zellen sind klein und neigen einige plasmazytoiden-Typ Morphologie mit verklumpten Chromatin zu zeigen. Es kann Blut Seen sein. 68. 69 Im Knochenmark wird in der Regel intrasinusoidal Infiltration fällt in der Regel mit einer interstitiellen Komponente (Abbildung 5). Das periphere Blut zeigt kleine Zellen, die spärlichen Zytoplasma und Kerne mit verklumpten Chromatin haben. Es kann villous Oberflächenvorsprünge sein.

Splenic rote Pulpa Lymphome. (ein Splenic) diffuse rote Pulpa kleine B-Zell-Lymphom (SDRPSBL) zeigt diffuse Infiltration von roten Pulpa ohne Rest weißen Zellstoff; H&E. (b ) SDRPSBL: Die Zellen plasmazytoiden Merkmale aufweisen und die Kabel und Sinusoide infiltrieren; H&E. (c ) SDRPSBL im Knochenmark interstitielle und intrasinusoidal Muster der Infiltration zeigt; CD20. (d ) Haarzell-Leukämie-Variante (HCL-v) in der Milz Infiltration von roten Pulpa von mittlerer Größe Zellen zeigt; H&E. (e ) Die Zellen haben prominente zentrale Kernkörperchen; H&E. (f ) HCL-v im intrasinusoidal Muster der Infiltration zeigt Knochenmark ausgeprägt; CD20.

Ganze Figur und Legende (1.020)

Immunphänotypisch, exprimieren die Zellen pan-B-Zell-Marker, DBA44 (CD76) und sie können für CD11c positiv sein. Die Färbung für CD5, CD25, CD123, CD10 und CD23 ist in der Regel negativ. Färbung auf Annexin A1 wurde nicht beschrieben.

Haarzell-Leukämie-Variante

Wie bei SDRPSBL Patienten mit HCL-v am häufigsten vorhanden mit massiven Splenomegalie aber in diesen Fällen ist Lymphozytose oft ausgesprochen. Ungefähr 50 &# X00025; der Patienten zeigen Thrombozytopenie mit nur etwa ein Viertel mit Anämie zu präsentieren. 70

HCL-v hat ein ähnliches Muster der Infiltration der roten Pulpa als SDRPSBCL. Es kann Blut Seen und die weiße Fruchtfleisch ist atrophisch. Die Zellen sind etwas größer als die der SDRPSBCL und die Kerne enthalten kleine eosinophile Nucleoli 70. 71 (Abbildung 5). Die plasmazytoiden Funktionen in DSRPSBCL gesehen fehlen. Im Knochenmark ist die Infiltrat ebenfalls auffallend intrasinusoidal und kann vollständig sein, so (Figur 5). Im peripheren Blut wurden die Zellen mit der Morphologie beschrieben worden, die zwischen HCL und Prolymphozytenleukämie als die Zellen zeigen unregelmäßige zytoplasmatische Projektionen und die Kerne haben deutliche Nucleoli Zwischenprodukt ist. Im Gegensatz zu HCL, gibt es keine Monozytopenie Zusammenhang mit HCL-v.

Immunphänotypisch sind die Zellen positiv für pan B-Zell-Marker, in der Regel positiv für CD11c und DBA44 (CD76) und CD103 durch Durchflusszytometrie oder in Gefrierschnitten nachgewiesen werden. Die Färbung für CD5, CD23, CD25 und CD123 ist in der Regel negativ. Annexin A1 nicht vorhanden ist, noch sind BRAF V600E Mutationen, im Einklang mit der aktuellen Überzeugung, dass diese Fälle nicht Varianten von HCL sind.

Schlussfolgerung

Extranodales und splenic kleine B-Zell-Lymphome teilen viele Eigenschaften mit ihren Knoten Pendants, aber es gibt Unterschiede sowohl innerhalb des Spektrums der morphologischen Erscheinungen und in der klinischen Verhalten. Einige Lymphome sind charakteristisch bei extranodal Standorten oder in der Milz und diese haben unterschiedliche pathogenetischen, morphologischen und klinischen Merkmalen gefunden. Die Unterscheidung zwischen den verschiedenen kleinen B-Zell-Lymphomen kann durch sorgfältige morphologische Untersuchung mit geeigneten immunhistochemischen Flecken erreicht werden. In der Milz, gibt es erhebliche morphologische Überlappung in Lymphomen, die die weißen Pulpa bevorzugt und ein Randzonenmuster beinhalten nicht auf splenic Randzone B-Zell-Lymphomen beschränkt. Kleine B-Zell-Lymphome, die vorzugsweise die rote Pulpa infiltrieren eine bestimmte Gruppe von Lymphomen bilden, die als noch schlecht verstanden bleiben und sind Gegenstand der laufenden Studie.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt daher keinen Interessenkonflikt.

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