Moderne Pathologie — Update auf kleinen …

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Lange Course Artikel

Moderne Pathologie (2012) 25, S18&# X02013; S30; doi: 10.1038 / modpathol.2011.150

Update auf kleinzelliges Karzinom und seine Unterscheidung von Plattenepithelkarzinomen und andere nicht-kleinzellige Karzinome

William D Travis 1

1 Abteilung für Pathologie, Aufwarten Thoracic Pathologe, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Korrespondenz: Dr. WD Travis, Aufwarten Thoracic Pathologe, Institut für Pathologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 Yorker Ave, New York, NY 10021, USA. E-mail: travisw@mskcc.org

Empfangene 10. August 2011; 29. August 2011 überarbeitet; 29. August 2011 angenommen

Abstrakt

Kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) umfasst 14 &# X00025; aller Lungenkarzinome, und &# X0003E; 30   000 neue Fälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten diagnostiziert. SCLC ist eine der markantesten bösartigen Tumoren im gesamten Gebiet der Onkologie mit charakteristischen klinischen Eigenschaften, Reaktion auf spezifische Chemotherapie, der genetischen Merkmale und eine höchst zuverlässige pathologische Diagnose. SCLC wird durch Lichtmikroskopie definiert, und das wichtigste Fleck ist ein guter Qualität Hämatoxylin und Eosin (H&E) färbten Abschnitt. Die überwiegende Mehrheit der Fälle kann auf H diagnostiziert werden&E allein; jedoch in Problemfällen Immunhistochemie kann bei der Herstellung der Unterscheidung von anderen Tumoren sehr hilfreich sein. Zytologie ist auch ein leistungsfähiges Werkzeug, oft mehr als definitive kleine Biopsien mit wenig Tumorzellen sein, crush Artefakt und &# X0002F; oder Nekrose. Wie praktisch alle SCLCs in fortgeschrittenen Stadien, sind die meisten Patienten basierend auf kleinen Biopsie und zytologische Proben diagnostiziert. Historisch gesehen, hat es von 1962 bedeutende Entwicklung in der histologischen Untergliederungen der SCLC Datierung gewesen, als Kreyberg die Hafer-Zell-und polygonale Zelltypen vorgeschlagen. Der aktuelle Subklassifikation erkennt nur zwei Subtypen: pure SCLC und kombiniert SCLC. Pathologen müssen ihr Bestes tun, um eine Diagnose von SCLC oder anderen histologischen Typen von Lungenkrebs zu machen, und dies kann in den meisten Fällen erreicht werden. Diese Überprüfung wird einige der diagnostischen Probleme zu lösen, die in der Minderheit der Fälle auftreten, und stellen praktische Möglichkeiten, um sie zu lösen. Kurzer Bezug zu anderen neuroendokrinen Tumoren der Lunge mit einem Überblick über die molekularen Pathogenese dieses Spektrums von Tumoren gemacht werden.

Stichwort:

basaloiden Karzinom; großzelligen neuroendokrinen Karzinom; kleinzelliges Karzinom

Kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) umfasst 14 &# X00025; aller Lungenkarzinome, und &# X0003E; 30   000 neue Fälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten diagnostiziert. 1. 2. 3. 4. SCLC ist eine der markantesten bösartigen Tumoren im gesamten Gebiet der Onkologie mit charakteristischen klinischen Eigenschaften, Reaktion auf spezifische Chemotherapie, der genetischen Merkmale und sehr zuverlässige pathologische Diagnose. 3 Es hat auch eine spezifische begrenzt vs umfangreiche Staging-System für SCLC vorgeschlagen, obwohl die jüngste IASLC (Internationale Vereinigung für das Studium der Lung Cancer) Staging-Projekt und AJCC &# X0002F; UICC 7. Auflage vorgeschlagen TNM zu verwenden für die Inszenierung von SCLC. 5. 6. 7. Wie praktisch alle SCLCs in fortgeschrittenen Stadien vorhanden, mit nur 5 &# X00025; präsentiert als eine Läsion einsame Münze, sind die meisten Patienten basierend auf kleinen Biopsie und zytologische Proben diagnostiziert. 3. 8. 9 Nahezu alle Patienten mit SCLC sind Zigarettenraucher, in der Regel starke Raucher. 3

Historisch gesehen, hat es von 1962 bedeutende Entwicklung in der histologischen Untergliederungen der SCLC Datierung gewesen, als Kreyberg die Hafer-Zell-und polygonale Zelltypen (Tabelle 1) vorgeschlagen. Der große Lehre aus dieser Geschichte gelernt haben, ist, dass die Schaffung eines &# X02018; Zwischen&# X02019; Subtyp in der 1981 WHO-Klassifikation war ein Fehlschlag, weil (1) Ärzte nie sicher waren, ob es sich um SCLCs oder nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC); (2) Reproduzierbarkeit war unter Experten Pathologen schlecht; und (3) es war nicht klar, es gab jede relevante klinische Implikation zu dieser Kategorie. Daher trotz der Fortbestand eines kleinen Prozentsatz Problem SCLC Fälle, die schwer zu klassifizieren, Vorschläge ein neu zu erstellen &# X02018; Zwischen&# X02019; oder &# X02018; Grauzone&# X02019; Kategorie dieses wichtige Stück Geschichte übersehen. Der aktuelle Subklassifikation erkennt nur zwei Subtypen: pure SCLC und kombiniert SCLC. Pathologen müssen ihr Bestes tun, um eine Diagnose von SCLC oder NSCLC zu machen. Wenn es Unsicherheiten in einem schwierigen Fall sind, sollten die herausfordernde Fragen in einer zu der Diagnose hinzugefügt Kommentar widerspiegeln. Einige der Ursachen für diese Schwierigkeiten und praktische Möglichkeiten, um sie zu lösen sind in diesem Bericht diskutiert. Kurzer Bezug zu anderen neuroendokrinen Tumoren der Lunge durchgeführt werden, mit einer Übersicht der molekularen Pathogenese dieser Tumoren.

histologisch

SCLC wird durch Lichtmikroskopie als Tumor mit Zellen definiert, die eine kleine Größe aufweisen, einen runden zu fusiform Form, wenig Zytoplasma, feinkörnige Kernchromatin und abwesend oder unauffälliger Nucleoli (1a und b). 10 Kernformen ist häufig. Crush Artefakt kann verschmieren oder Streaming von Kernchromatin verursachen (Abbildung 2). Necrosis ist häufig und oft umfangreich (Abbildung 1a). Mitotischen Preise sind hoch, mit einem Durchschnitt von 80 Mitosen pro 2-mm-2-Gebiet (Abbildung 1b). 10. 11. 12 In kleinen Biopsien kann Mitosen schwierig sein kann, zu identifizieren und zu Nekrose aufgrund der begrenzten Probennahme fehlen. Der Tumor wächst in der Regel in diffuse Blätter, aber Rosetten, periphere Palisaden, organoide Verschachtelung, Bäche, Bänder und selten, Röhrchen oder Ductuli, die vorhanden sein kurze Drüsendifferenzierung fallen. 11. 13 basophilen Verkrustung der Gefäßwände durch DNA aus nekrotischen Tumorzellen (Kern Schutt auch als Effekt Azzopardi bekannt) wird oft in Nekrosen gesehen. 13 A discohesive Muster des Wachstums kann malignes Lymphom ähneln, vor allem, wenn mediastinalen Fett infiltriert. Selten 11 kann ein pseudopapillary Muster auftreten; dies ist ein Artefakt, wenn perivaskulärem Tumorzellen lebensfähig bleiben und die dazwischen liegenden Tumor Nekrose. 11 Das Vorhandensein einer sehr prominent neuroendokrinen Morphologie schließt die Diagnose von SCLC. Wenn SCLC eine reine Histologie hat, wird es einfach als kleinzelliges Karzinom eingestuft. 10 SCLC wird in kleinen Biopsien und Zytologie Proben zuverlässig diagnostiziert. In der Tat kann die Zytologie zuverlässiger sein als Biopsie in einigen Fällen (Abbildung 3). In Biopsien, ist der wichtigste Fleck eine gute Qualität Hämatoxylin und Eosin (H&E) Fleck.

Das kleinzellige Karzinom. (ein Dieser Tumor) aus diffusen Bögen kleiner maligne Zellen. Umfangreiche Nekrose vorhanden ist. (b ) Der Tumor besteht aus dichten Blätter von kleinen Zellen mit wenig Zytoplasma, feinkörnig Kernchromatin, häufige Mitosen und Kernkörperchen sind unauffällig oder nicht vorhanden.

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Das kleinzellige Karzinom, crush Artefakt. (ein Dieser Tumor) zeigt deutliche Crush Artefakt. Ein kleiner Bereich der erhaltenen Tumorzellen an anderer Stelle und Zytologie Korrelation ermöglicht eine endgültige Diagnose. Folgende positive Immunfärbungen wurden auch nützlich in Verbindung mit einem negativen CD45: (b ) AE1 &# X0002F; AE3, (c ) Ki-67 und (d ) TTF-1.

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Das kleinzellige Karzinom, Zytologie. Dieser Cluster von Tumorzellen ist eng mit der spärlichen Zytoplasma verpackt, feinkörnig Kernchromatin und Kernkörperchen fehlen.

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Kombinierte kleinzelligen

Kombiniert kleinen und großen Zellkarzinom ist definiert histologisch als Tumor mit einem Gemisch von SCLC und mindestens 10 &# X00025; größere Zellen, die morphologisch als nicht-kleinzelliges Karzinom (Abbildung 4) in Frage kommen. Neben kombinierten kleinen und großen Zellkarzinom, kann man 14 oder Riesenzellkarzinom kombiniert SCLC mit Plattenepithel-Adenokarzinom, Spindelzelle haben. Die Häufigkeit der kombinierten SCLC auf der Tumorprobe Größe variiert, die Anzahl der histologischen Schnitten untersucht, die Art der Probe (Autopsie vs chirurgisch vs kleine Biopsie) und Variation in der Interpretation. 15. 16 In einer Reihe von chirurgisch reseziert Fällen Nicholson et al 11 gefunden kombinierten SCLC in 28 &# X00025; der Fälle mit 16 &# X00025; SCLC kombiniert mit großen Zellkarzinom, 9 &# X00025; mit einem Adenokarzinom und 3 &# X00025; mit Plattenepithelkarzinom. Obwohl die häufige Anwesenheit von wenigen großen Zellen in reseziert SCLC benötigt, um ein Mindestkriterium von 10 Einstellung &# X00025; für kombinierte SCLC und großzelliges Karzinom, wenn Frank Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom (Figur 5), wird kein solcher Prozentsatz erforderlich. Tumorzellen größer erscheinen in chirurgischen Proben von SCLC weil sie besser fixiert als die Tumorzellen in kleine Proben (Abbildung 6). 11. 17

Kombiniert kleinzelliges Karzinom und großzelliges Karzinom. Dieser Tumor besteht aus einem Gemisch aus kleinzelliges Karzinom (links) und großzelliges Karzinom (rechts). Letzteres hat mehr reichlich Zytoplasma.

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Kombiniert kleinzelliges Karzinom und Plattenepithelkarzinom. Dieser Tumor besteht aus einem Gemisch aus kleinzelliges Karzinom (links) und Plattenepithelkarzinom (rechts).

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Das kleinzellige Karzinom, Resektat. Die Tumorzellen größer erscheinen, als sie typischerweise in kleinen Biopsien gesehen. Allerdings behalten die Zellen, die die morphologischen Merkmale des kleinzelligen Karzinoms mit spärlichen bis moderaten Zytoplasma, fein Kernchromatin und unauffällig ist oder fehlt Nucleoli.

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Immunhistochemie

Obwohl Immunhistochemie bei der Diagnose von SCLC nützlich ist, ist der wichtigste Fleck eine gute Qualität H&E-Färbung. In der Tat kann die Diagnose gestellt werden, basierend auf einer Überprüfung der H&E-gefärbten Schnitten ohne Immunofärbungen in der Mehrzahl der Fälle. Daher ist die Immunhistochemie nur erforderlich, in Problemfällen. Die Färbung für Panzytokeratin wie AE1 &# X0002F; AE3 hilft, zu zeigen, dass der Tumor ein Karzinom ist eher als eine lymphoide Läsion (Figuren 2b und 7a). CK7 und CK20 sind nicht sehr nützlich Zytokeratine für SCLC Diagnose, da nur etwa die Hälfte Fleck mit CK7 und 10 &# X00025; mit CK20. 18. 19 Obwohl ein &# X02018; punktförmige&# X02019; Färbungsmuster für Keratin in SCLC, in vielen Fällen dieses Muster zu sehen ist nicht auftreten kann.

Die nützlichsten NE Marker umfassen CD56, Chromogranin und Synaptophysin, die am besten als eine Scheibe verwendet wird (Figuren 7b und c). 11. 20 bis zu zwei Drittel der SCLC für Chromogranin und Synaptophysin negativ sein. 21 CD56 wird Fleck ungefähr 90&# X02013; 100 &# X00025; der Fälle; 18. 22. 23 ist es jedoch weniger spezifisch und Interpretation für SCLC Diagnose durchgeführt in den entsprechenden morphologischen Kontext sorgfältig werden muss. SCLC kann mit allen drei neuroendokrinen Marker diffus und stark anfärben, und diese Feststellung nicht verwendet werden sollte, um eine Diagnose von Karzinoid zu begünstigen, wenn die Morphologie diagnostisch ist, insbesondere, wenn der Tumor eine hohe Zellteilungsrate aufweist und &# X0002F; oder Proliferationsindex. Allerdings Färbung neuroendokrinen Marker sein kann fokale oder schwach und nur ein oder zwei Marker können positiv sein. Im 10 &# X00025; der Fälle werden alle neuroendokrinen Marker, wenn die Morphologie negativ und die diagnose ist, kann noch festgelegt werden können.

Kleine Zellkarzinom, die Immunhistochemie. (ein ) AE1 &# X0002F; AE3 zeigt positive Tumorzellfärbung. (b Chromogranin) zeigt positive zytoplasmatische Färbung. (c ) CD56 ist positiv mit einem membranartigen Muster. (d ) TTF-1 zeigt positive Kernfärbung diffundieren. (e ) Das kleinzellige Karzinom, Ki-67. (Das Bedienfeld d ) Ki-67 zeigt eine hohe Proliferationsrate mit fast 100 &# X00025; Tumorzellfärbung.

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in 70&# X02013; 90 &# X00025; von SCLCs, TTF-1-Expression vorhanden ist (Figuren 2d und 7d), 12. 24. 25. 10. 26. 27. 28, aber es kann in 44 positiv sein&# X02013; 80 &# X00025; von extrapulmonalen kleinzellige Karzinome als auch, daher ist es nicht sinnvoll, in der primäre Ort der kleinzelligen Karzinome zu bestimmen. 29 SCLC eine hohe Proliferationsrate von Ki-67 zeigen, 70 im Durchschnitt&# X02013; 90 &# X00025; (Figuren 2c und 7e). 30

In Fällen, in denen alle neuroendokrinen Marker und TTF-1 negativ sind, Lymphom, Melanom und Karzinom basaloiden sollten positive Keratin Expression und negativen squamous Marker wie p63 auszuschließen.

Negative Immunofärbungen oder Steuerschieber können morphologische Details zeigen, die durch schlechte Qualität der H verdeckt sind&E Flecken. Insbesondere negativ Immunofärbungen können Kern Detail für die Bewertung und das Zählen Mitosen nützlich sein.

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose von SCLC umfasst NSCLC (einschließlich der großen Zellkarzinom oder basaloiden Plattenepithelkarzinom), malignes Lymphom, chronische Entzündungen, andere neuroendokrinen Tumoren der Lunge (einschließlich Karzinoiden und großzelligen neuroendokrinen Karzinom), malignes Melanom und metastatischen Karzinom der Brust oder der Prostata und metastasierten neuroendokrinen Karzinomen von anderen Websites. In nahezu allen Fällen kann die Diagnose von SCLC zuverlässig auch Proben mit geringen Mengen an Tumorgewebe oder Zytologie erfolgen. In Zweifelsfällen, in denen das Material andeutend SCLC, aber nicht eindeutig diagnostic, kann es sinnvoll sein, den Ausdruck zu verwenden &# X02018, im Einklang mit kleinzelligen&# X02019; Kliniker zu kommunizieren, dass einige Einschränkungen in dem Material besteht, das einen uneingeschränkten Diagnose ausschließt.

Da gibt es große Unterschiede in der therapeutischen Ansatz für Patienten mit SCLC vs NSCLC, eine häufige Frage Pathologen bei der Interpretation der Lunge Biopsien zur Diagnose von Lungenkrebs gefragt, ob der Tumor ein SCLC oder NSCLC ist. Da das Problem von SCLC von großen Zellkarzinom und LCNEC Trennung ist sehr ähnlich, in den wichtigsten Kriterien beide dieser Tumoren von SCLC Trennung in der Tabelle zusammengefasst 2. Die Unterscheidung dieser Tumoren von SCLC nicht auf einem einzelnen Merkmal wie Zell ruhen sollte Größe oder Kernkörperchen, aber Einbau mehrerer zusätzlichen Funktionen einschließlich der Kern-Plasma-Verhältnis, Kernchromatin, Kernkörperchen, Kernformen, Zellform (fusiform vs polygonal) und Hämatoxylin vaskuläre Färbung. 17. 31

Unstimmigkeit unter Experten Lungenkrebs Pathologen über die Unterscheidung zwischen SCLC und NSCLC kann in bis zu 5 auftreten&# X02013; 7 &# X00025; der Fälle. 32. 33 Mehrere Faktoren können zu Interobserver- Variabilität einschließlich der kleinen crushed Biopsien, ischämische Veränderungen, schlechte Fixierung und schlechte histologischen Schnitten beitragen, die zu dick oder überfärbt geschnitten werden. In einigen Fällen können diese Probleme, indem er die Histologie Labor überwunden werden, um den Block zu nachgeschnitten und eine gute Qualität H machen&E-gefärbten Abschnitt. Wenn ein schwieriger Fall angetroffen wird, ist es hilfreich, um zu versuchen, einen lokalen Konsens unter den Kollegen zu erreichen, und wenn dies nicht erreicht werden kann, kann es hilfreich sein extramuralen Beratung zu erhalten.

Es ist ein Spektrum von Zellmorphologie in SCLC, die größeren Zellen umfasst, die die Größe von großen Zellkarzinom (Abbildung 6) nähern. Solche Fälle mit einer Größe von Tumorzellen am größeren Ende des Spektrums von SCLC verwendet, um unter 1981 WHO Klassifikation als Zwischen Subtyp bezeichnet. 34 Allerdings ist dieser Begriff nicht mehr akzeptiert. Morphometrische Daten haben ein kontinuierliches Spektrum von Zellgröße von der kleinsten SCLC zu großzelligen Karzinomen nachgewiesen. 17. 35 So Tumorzellen, die zwischen SCLC und großen Zellkarzinom an der Grenze fallen nicht in der Lage sein, basierend auf Zellgröße allein zu unterscheiden, und die Notwendigkeit, mit mehreren morphologischen Kriterien (Tabelle 2). Eine praktische Regel ist, dass Tumorzellen von SCLC sollte etwa den Durchmesser von zwei bis drei kleine Ruhe Lymphozyten messen.

Die Größe der Biopsieprobe kann auch einen Effekt auf Tumorzellgröße haben. Diese Beobachtung basiert auf Daten, die zeigen, dass Zellen von SCLC größer erscheinen in größeren Proben, vor allem offene Lungenbiopsie. 11. 17 Wie SCLC wird durch kleine Biopsie diagnostiziert in &# X0003E; 90 &# X00025; der Fälle sind die meisten Pathologen in reseziert Proben diesen Tumor zu sehen, und die Schwelle für eine größere Zellgröße werden muss im Auge behalten nicht verwendet, wenn dieser Tumor in gut fixierten offenen Biopsien (Abbildung 6) zu überprüfen.

Basaloiden Varianten der großen Zelle oder Plattenepithelkarzinom in der Differentialdiagnose mit SCLC problematisch sein. Die allgemeinen morphologischen Kriterien für SCLC vs großzelliges Karzinom in Tabelle 2 zusammengefaßt können auch in diesem Differentialdiagnose nützlich sein. Allerdings sind weitere histologische, zytologische und immunhistochemischen Eigenschaften, die SCLC und basaloiden Karzinom unterscheiden zusammengefasst sind in Tabelle 3 Die nützlichsten Differential histologische Eigenschaften sind, dass SCLC häufiger in Form von Blättern wächst und zeigt Streaming und basaloiden Karzinom ist eher eine Basalmembran zeigen -ähnlich oder ein desmoplastischen Stroma. Erkennungsmerkmal immunhistochemischen Features sind Ausdruck von Plattenepithelkarzinomen Marker wie p63 durch basaloiden Karzinome und TTF-1 oder neuroendokrinen Marker von SCLC. 20. 26. 36

Fallen bei der Diagnose von SCLC

Es gibt eine Reihe von Fallen bei der Diagnose von SCLC. Dazu gehören der Mangel an Zytologie&# X02013; Histologie Korrelation, crush Artefakt, Merkelzellkarzinom, primitiv neuroektodermalen Tumor (PNET), Keratin-negativen SCLC, verminderte Proliferationsrate in SCLC nach einer Chemotherapie und kombiniert SCLC und große Zellkarzinom.

SCLC wird leicht durch Zytologie diagnostiziert; Daher ist es wichtig, die Ergebnisse in jeder Biopsie zu korrelieren, die mit einer zytologischen Probe gekoppelt werden kann. Oft in sehr anspruchsvollen Biopsien kann die Diagnose leichter auf der Grundlage der Zytologie Probe festgestellt werden. Wenn diese Korrelation nicht zwischen Biopsie und Zytologie gemacht wird, ist es möglich, eine Diagnose von SCLC in einer Probe und eine nicht-kleinzelliges Karzinom in den anderen Proben zu haben.

Crush Artefakt ist ein häufiger Befund bei kleinen transbronchial oder mediastinal Biopsien und können pathologische Interpretation sehr schwierig (Abbildung 2a) zu machen. Die Tumorzellen von SCLC haben eine Tendenz, ein Streaming-Artefakt zu zeigen, aber dies kann auch mit NSCLC, karzinoiden Tumoren, Lymphomen und chronische Entzündungen auftreten. Lymphatische Infiltrate, sei es durch kleine lymphatischer Lymphome oder chronische Entzündung kann von SCLC durch ihre discohesive Muster des Wachstums mit der epithelialen Clustering und Kernformen von SCLC kontras unterschieden werden. Glücklicherweise ist die Taste immunhistochemische Färbungen nützlich für SCLC Diagnose einschließlich Keratin (Abbildung 2b), Chromogranin, CD56, Ki-67, TTF-1 (Figur 2d) und CD45 kann auch auf kleinen crushed Biopsien arbeiten. Diese Flecken können Adresse die meisten Probleme der differentialdiagnostischen Überlegungen in zerkleinerter Biopsien helfen. Ki-67 Proliferationsraten kann besonders hilfreich sein bei der Unterscheidung karzinoiden Tumoren von SCLC in zerkleinerte Proben (Abbildung 2c). 30 Die Mitose-spezifische Marker anti-phosphohistone h3 kann auch beweisen, bei der Unterscheidung Karzinoiden von SCLC ein nützlicher Marker zu sein, aber seine Rolle in der kleinen crushed Proben noch bestimmt werden. 37

Gelegentlich kommt die Differentialdiagnose mit Merkelzellkarzinom oder PNET in Betracht. Insbesondere in einem Nichtraucher, ein junger Patient und das Vorhandensein von Hautläsionen oder Brustwand Beteiligung können diese Einheiten an die Spitze der Differentialdiagnose steigen. Morphologisch Tumorzellen von PNET sind in der Regel mehr discohesive und mitotischen Preise können relativ gering sein im Vergleich mit SCLC. PNET neigt Keratin negativ oder nur schwach positiv zu sein, und es neigt dazu, für CD99 stark mit immunhistochemische Färbung zu färben, während SCLC Regel positiv für Panzytokeratin und TTF-1 ist, aber CD99-Färbung negativ oder schwach. 38 39 In einem metastasierten Situation, Differential mit Zellkarzinom Merkel kann problematisch sein, aber im Gegensatz zu SCLC sind Merkelzell-Karzinome oft CK20 positiv, negativ für TTF-1 und kann Neurofilament-Protein exprimieren. 18. 19. 29. 40. 41. 42

Ein Keratin-negativen Tumor, wie SCLC sieht sollte die Berücksichtigung von malignen Lymphomen, malignes Melanom, einer zerquetschten Karzinoid und PNET erhöhen. Andere Flecken wie lymphatischen Marker (CD45 oder CD20), Melanom-Marker (S100, HMB-45) ein Ki-67-Färbung und CD99 kann in dieser Differentialdiagnose bzw. hilfreich sein. Es ist äußerst ungewöhnlich, dass ein Keratin-negativen SCLC zu begegnen. Wenn dies der Fall und anderen differentialdiagnostischen Überlegungen scheinen ausgeschlossen, mehrere Keratin Antikörper anders als CK7 &# X0002F; CK20 kann hilfreich sein. Wenn alle Keratine negativ sind, wenn die Morphologie haben, ist charakteristisch und anderen Tumoren ausgeschlossen worden ist, kann die Feststellung der TTF-1 und NE Markerexpression helfen, eine SCLC Diagnose unterstützen.

Nach Chemotherapie, die Proliferationsrate von SCLC deutlich auf ein Niveau passendere für karzinoiden Tumoren (Figur 8) vermindert werden kann. Dies kann in der neoadjuvant Einstellung verwirrend sein, wenn die Tumore nach einer Chemotherapie reseziert werden. 43

Das kleinzellige Karzinom, nach einer Chemotherapie. (ein ) Das kleinzellige Karzinom bei der Autopsie mit einigen großen pleomorphen Zellen. (b ) Ki-67 zeigt eine niedrige Proliferationsrate von 10 &# X00025; .

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Kombinierte SCLC und große Zellkarzinom stellt eine Herausforderung bei der Differentialdiagnose zwischen SCLC vs große Zellkarzinom oder LCNEC. Da bis zu 16 &# X00025; der operativ resezierten Fällen kombiniert SCLC und großzelliges Karzinom, ist dies ein wichtiger Aspekt. Pathologen sind nicht sehr gut ausgebildet zu identifizieren, mehr als eine einzelne Population von Zellen in einem bestimmten Tumor; damit ist die Tendenz, sich auf das erste Feld unter dem Mikroskop zu fokussieren und nicht für eine zweite Population der Suche zu halten. Somit wird in dieser kombinierten Tumoren, manchmal einen Pathologen auf dem kleinzelligen Komponente den Fokus und eine andere auf der großen Zellkomponente. In solchen Fällen sollte der gesamte Satz von Tumorobjektträger und alle zellulären Komponenten überprüft werden. In den meisten kombinierten Tumoren ist das SCLC Komponente die vorherrschende Komponente. Da die Anwesenheit eines SCLC-Komponente wird die Therapie für den Patienten, die wichtigste Entscheidung für einen Pathologen definieren, ist die Bestimmung, ob ein SCLC Komponente vorliegt.

Es ist äußerst ungewöhnlich SCLC in einem nie Raucher zu begegnen. auszuschließen Lymphom, Melanom, Karzinoid und PNET Wenn dies auftritt, sollte die Diagnose sehr sorgfältig mit einer gründlichen immunhistochemischen Auswertung dokumentiert werden. Wenn die Diagnose von SCLC bestätigt wird, sollte man die sehr seltene Möglichkeit eines kombinierten SCLC mit einem Adenokarzinom Komponente berücksichtigen. Eine wachsende Zahl von Fallberichten dokumentiert EGFR Mutationen in diesen Fällen die Möglichkeit einer Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor zu erhöhen. 44

Anderen neuroendokrinen Tumoren der Lunge

SCLC passt in das Spektrum der neurokrine Tumoren der Lunge als High-grade Tumor zusammen mit LCNEC und als Low-Grade TC und Zwischen Klasse AC.

3 &# X00025; von reseziert Lungenkrebs und Karzinoiden repräsentieren 1&# X02013; 2 &# X00025; aller invasiven Lungenmalignomen mit

10 &# X00025; Vertreter AC. 28 Die Bedeutung dieser Tumoren ist viel größer als ihre relativen Seltenheit, weil sie in die Differentialdiagnose mit dem wesentlich häufiger SCLC häufig kommen. Obwohl diese Tumoren häufig zusammen, wie in diesem Abschnitt beschrieben werden, sind nur karzinoiden Tumoren weitläufig in klinischen, epidemiologischen, pathologische und molekulare Merkmale mit großen Unterschieden zu hochwertigen SCLC und LCNEC bezogen. 3. 12. 45

Das vielfältige biologische Verhalten dieses Spektrums von NE-Tumoren durch ihre Unterschiede im Überleben wider. TC verfügt über einen 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit von &# X0003E; 90 &# X00025; und AC liegt sie im Bereich zwischen 40 und 60 &# X00025 ;. Die Überlebensdaten für LCNEC sind in erster Linie aus der Serie von chirurgisch Fällen reseziert, die derjenigen von SCLC ähnlich schlechten Überlebens gezeigt haben. 12 Doch eine aktuelle Analyse von 1211 LCNEC aus den SEER-Daten legen nahe, dass LCNEC eine günstigere Gesamt und Lungenkrebs spezifische Überleben im Vergleich mit SCLC bei Patienten haben, die endgültige Operation ohne Strahlung empfangen. 46 Diese Daten legen nahe, dass das Überleben für mehr LCNEC wie andere großzelligen Karzinomen als SCLC ist, die unterstützen kann dieser Tumor als Variante von großen Zellkarzinom erhalten. 46 Eine weitere epidemiologische Unterschied zwischen SCLC und LCNEC und Karzinoide ist die starke Assoziation mit starkem Rauchen in der ehemaligen, die mit TC und AC fehlt. 12. 45

Große Zelle neuroendokrinen Karzinomen

LCNEC ist ein hochwertiges nicht-kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen, die die folgenden Kriterien erfüllt: (1) neuroendokrinen Morphologie: organoide, Palisaden, trabekulären oder rosettenartigen Wachstumsmuster (9a); (2) nicht-kleinzelligen zytologische Merkmale: Größe, polygonale Form, niedrige N &# X0002F; C-Verhältnis, grob oder vesikulären Kernchromatin und häufige Kernkörperchen; (3) eine hohe Zellteilungsrate (&# X02265; 11 pro 2   mm 2) mit einem Mittelwert von 60 Mitosen pro 2   mm 2; (4) häufige Nekrose; und (5) mindestens eine positive neuroendokrinen immunhistochemischen Marker oder neuroendokrinen Granulaten durch Elektronenmikroskopie (Abbildung 9b). 10. 31 Es ist sehr schwierig LCNEC basierend auf kleinen Biopsieproben wie Nadel- oder bronchoscopic Biopsien zur Diagnose, da es in der Regel sehr schwierig ist, bestimmte der neuroendokrinen Morphologie ohne wesentliche Probenahme des Tumors zu sein. Es wurden jedoch Kriterien vorgeschlagen LCNEC auf Zytologie basierend zu diagnostizieren. 47 Der Begriff &# X02018, große Zellkarzinom, mit neuroendokrinen Morphologie&# X02019; kann für Tumoren ähnlich LCNEC durch Lichtmikroskopie verwendet werden, aber der neuroendokrinen Differenzierung durch Elektronenmikroskopie oder Immunhistochemie fehlt Beweis. 10 Der Begriff &# X02018; kombiniert LCNEC&# X02019; ist für jene Tumoren Komponenten anderer histologischen Typen von NSCLC, wie Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom geeignet enthält. 10 Die Hauptkriterien für SCLC aus LCNEC unterscheiden sind oben diskutiert und in Tabelle 2 zusammengefasst.

Große Zelle neuroendokrinen Karzinom. (ein ) Wächst der Tumor in organoiden Nester mit peripheren Palisaden, rosettenartigen Strukturen und prominente Mitosen. Die Tumorzellen haben reichlich Zytoplasma, prominente Nucleoli und eine atypische Mitose. (b CD56) anfärbt viele der Tumorzellen.

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Typische und atypische Karzinoid

Sowohl TC und AC sind histologisch durch eine einheitliche Population von Tumorzellen charakterisiert in einem organähnlichen Muster wachsen und moderate eosinophile mit, feinkörnig Zytoplasma mit feinkörniger Kernchromatin (10a&# X02013; c). Ein Spektrum von histologischen Muster treten in Karzinoiden einschließlich Spindelzell, trabekuläre, Palisaden, rosettenartige, papilläre, sklerosierende papillär, Drüsen- und follikulären Muster. 10 Ungewöhnliche zytologische Merkmale können so auftreten, wie onkozytäre, acinic zellähnliche, Siegelring, Mucin-produzierenden oder melanozytischen Funktionen. 31

Karzinoid. (ein ) Typische Karzinoid. Dieser Tumor zeigt ein organoides Verschachtelung Muster einheitlicher Zellen mit einer moderaten Menge von eosinophilen Zytoplasma und feinkörnig Kernchromatin. (b ) Atypische Karzinoid zeigt innerhalb Blätter und Nester von Karzinoid-Tumorzellen eine punktierte Fokus Nekrose. Die Zellen haben feinkörnig Kernchromatin. (c ) Atypische Karzinoid zeigt einzelne Mitosen (Mitte) in einer Tumorzelle.

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ACs sind als Karzinoid-Tumoren definiert Mitosen zwischen 2 und 10 pro 2 zeigt   mm 2 Fläche von vitalen Tumor (10 Hochleistungsfelder in bestimmten Mikroskope) oder das Vorhandensein von Nekrosen (Abbildungen 10 b und c). 48 Das Vorhandensein von Features wie Polymorphie, Gefäßinvasion und erhöhte Zellularität ist nicht so hilfreich bei der TC von AC trennen. In TC ist Nekrose abwesend und Mitosen sind selten ( 2 pro 2   mm 2). 31. 48 Nekrosen in AC in der Regel manifestiert sich durch punctata Brennpunkte innerhalb von Tumornester (Abbildung 10b).

Karzinoid-Tumore Fleck für neuroendokrine Marker wie Chromogranin, Synaptophysin und CD56. Berichte von TTF-1-Expression sind variabel mit einer Studie positiv häufiger als zentrale Tumoren peripheren Tumoren hindeutet. 49

Beide typischen und atypischen Karzinoid-Tumoren sind histologisch minderwertigen Tumoren als SCLC und LCNEC wie durch mitotische Raten und Proliferationsraten wider. Mitotischen Preise sind hoch in SCLC und LCNEC und Nekrose neigt dazu, sehr umfangreich zu sein, aber in AC. die Preise sind niedrig nur mit bis zu 10 Mitosen pro 2   mm 2 und Nekrose neigt Schwerpunkt sein. In einem kleinen crushed Probe, kann es schwierig sein Mitosen zu identifizieren. In SCLC neigen, Tumorzellen auch weniger Zytoplasma zu haben als die von AC; so erscheint der Tumor mehr hyperchromatische. Eine niedrige Proliferationsrate (5 &# X00025; ) In TC von Ki-67-Färbung im Vergleich zu AC, in dem es in der Regel zwischen 5 und 20 ist zu sehen, &# X00025 ;. 30. 37. 50. 51 In kleinen zerdrückt Biopsien, Ki-67-Färbung kann bei der Trennung von TC oder AC von der-hochwertigen LCNEC oder SCLC hilfreich sein, die sehr hohe Proliferationsraten aufweisen (Abbildung 2c). 30. 50

Ki-67 kann auch nützlich sein, wie es in SCLC sehr hoch sein (in der Regel &# X0003E; 50&# X02013; 70 &# X00025; ), Aber niedrig (in der Regel 5&# X02013; 15 &# X00025; in Karzinoiden). 30. 37. 51 Präzise Ki-67 Schwellenwerte für TC vs AC sind nicht festgelegt.

Genetische Veränderungen in SCLC und anderen Lungen neuroendokrinen Tumoren

Unser Verständnis von neuroendokrinen Tumoren der Lunge wurde durch genetische Untersuchungen erweitert. Leider, im Gegensatz zu einem Adenokarzinom in denen molekulare Ziele wie EGFR Mutationen haben, haben therapeutische Paradigmen 45 und die jüngsten Entdeckungen vielversprechende Ziele ergeben, transformiert wie DDR2 Mutation und FRGF1 Verstärkung für Plattenepithelkarzinome, gibt es keine Durchbrüche für SCLC und anderen Lungen neuroendokrinen Tumoren, die zu irgendwelchen wirksamen neuen Therapien geführt haben. 52 Ein hoher Prozentsatz von SCLC und LCNEC zeigt genetische Veränderungen mit weniger Abweichungen in Karzinoiden gesehen. Es ist nicht verwunderlich, dass viele ähnliche genetische Anomalien würden in SCLC und LCNEC gefunden werden, da sie beide hochwertige neuroendokrinen Karzinomen sind. Allerdings haben einige genetische Unterschiede wurden zwischen LCNEC und SCLC gezeigt, 23. 53. 54 sowie TC und AC. 54 55 Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass diese Tumoren weiterhin getrennt klassifiziert werden.

Die jüngsten Daten haben den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptor-Protein-Expression und der Anzahl der Genkopien in SCLC mit einer signifikanten Korrelation zwischen der Expression und Nummer des Exemplars gezeigt erhöht. 56 Obwohl noch nicht als wirksam erwiesen, IGF1R Inhibitoren beginnen in der Forschung Studien für SCLC getestet werden. 56

SCLC und LCNEC zeigen eine hohe Frequenz von Verlust der Heterozygotie (LOH) für 3p, RB, 5q21, 9p und p53 im Vergleich zu TC und AC. 54 signifikant häufiger 5q21 LOH wurde in SCLC als in LCNEC sowie in hochwertigen Karzinomen als in Karzinoiden gefunden. Darüber hinaus im Spektrum von TC zu AC und hochwertigen SCLC und LCNEC, Prozentsätze von P53 Anomalien zu erhöhen wurden durch Immunhistochemie, LOH und Mutationsanalyse unter Beweis gestellt. 54 keine P53-Mutationen wurden in TC mit 25 gefunden &# X00025; in AC, 59 &# X00025; in LCNEC und 71 &# X00025; in SCLC. Diese Daten sind vergleichbar mit anderen Berichten in hochwertigen neuroendokrinen Karzinomen mit p53-Expression im Bereich zwischen 40 und 86 &# X00025; und P53 Mutationen 27-59 &# X00025 ;. 50. 57. 58. 59. 60. 61 In hochwertigen neuroendokrinen Tumoren, Onuki et al 54 festgestellt, dass 58 &# X00025; G waren: C bis T: A oder andere Trans und G: C bis T: A Trans zugeordnet sind sperrig im Zigarettenrauch Karzinogene. Das passt mit der häufigen schweren Zigarettenrauchen Geschichte in LCNEC und SCLC-Patienten. 62 Interessanter in den wenigen AC mit Mutationen waren diese Trans nicht vorhanden. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass AC-Patienten signifikant weniger Rauchen Historien haben als LCNEC und SCLC-Patienten. 62 Ein einzelnes KRAS Mutation wurde in einem LCNEC gefunden, die aufgrund der Frequenz des kombinierten LCNEC und Adenokarzinome nicht überraschend. 54

Die P16 INK4 &# X0002F; Cyclin D1 &# X0002F; Rb Weg, der bei der Regulation des G1-Arrest des Zellzyklus beteiligt ist, wird häufig in NE Tumoren beeinflusst. 55. 63 In SCLC, Rb Verlust ist häufig in SCLC und LCNEC aber nicht in TC und es kann in 60 gefunden werden &# X00025; von AC. In hochgradigen Tumoren, gibt es eine inverse Beziehung zwischen Rb und P16, und in allen neuroendokrinen Tumoren, gibt es eine direkte Beziehung zwischen Cyclin D1 und Rb, die anzeigt, daß p16 und Cyclin D1 act ausschließlich auf der Rb-Weg für die Zellzyklus-Regulation . 55 Igarashi et al Überexpression von Cyclin B1 in einem hohen Prozentsatz der LCNEC und SCLC demonstriert. Diese Daten zeigen, dass die RB-Weg von G1-Arrest konsequent in SCLC und LCNEC beeinträchtigt wird, sondern intakt in TC mit Zwischenaberrationen in AC. 55. 63

Der C-Kit-Protein-Expression wurde in hochwertigen Lungen neuroendokrinen Tumoren gefunden worden. Häufige positive membranöse &# X0002F; Cytoplasmaexpression in hochgradigen Tumoren mit 77 &# X0002F; 44 &# X00025; von LCNEC, 70 &# X0002F; 67 &# X00025; von SCLC wurde von Pelosi gefunden et al 64, aber es wurde in nur 7 gefunden &# X00025; von Karzinoid-Tumoren. Araki und Casali et al. 65. 66 gefunden Färbung C-Kit in 55 und 61 &# X00025; von LCNEC, respectively. Eine deutlich schlechtere Prognose (P &# X0003D; 0,046) und eine höhere Rezidivrate (0,037) wurde von Casali gefunden et al 66 für Patienten mit C-Kit positiv LCNEC. Im Gegensatz dazu weder Pelosi et al 64 noch Araki et al 65 gefunden jede prognostische Bedeutung zu C-kit-Expression mit LCNEC oder SCLC.

LOH auf Chromosom 11q13, die Seite von der MEN1 Gen wird in Lunge Karzinoiden aus familiären MEN1 Patienten gefunden. 67 Zusätzlich LOH an diesem Locus und MEN1 Genmutationen können bis zu 36 demonstriert sein, &# X00025; sporadischer Karzinoiden, insbesondere AC. 68 MÄNNER Mutationen sind sehr selten in LCNEC und sie sind nicht in SCLC gefunden. 68. 69. 70 In 1 von 13 LCNEC, Debelenko et al 69 fand eine somatische Frameshift in der MEN1 Gen (1226delC), die die erste Mutation in einem Tumor beobachtet repräsentiert typischerweise nicht mit MEN1 verbunden. weder auf der anderen Allel, eine Deletion oder Mutation wurde erkannt, und Wildtyp-mRNA-Sequenz exprimiert wurde. Dies deutete darauf hin, dass der typische Zwei-Hit-Mechanismus der MEN1-Gen-Inaktivierung nicht stattgefunden hatte. 69

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, keinen Interessenkonflikt.

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Danksagungen

Der Autor möchte dankbar mit der Erzeugung von Tabelle 3 in der Differentialdiagnose der kleinzelliges Karzinom und basaloiden Karzinom Drs Hangjun Wang und Ronald Ghossein um Hilfe zu bestätigen.

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