Nicht erosive Gastritis antrum_9

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Sauren Magen-Darm Erkrankungen: pharmakologischen Ansatz zur Behandlung

Abstrakt

Sauren Magen-Darm-Erkrankungen sind das Ergebnis markant, aber überlappende pathogenen Mechanismen zu führen entweder übermäßige Säuresekretion oder vermindert Schleimhaut Verteidigung. Sie sind gemeinsame Einrichtungen, die in der täglichen klinischen Praxis, die aufgrund ihrer Chronifizierung, erhebliche Kosten im Gesundheitswesen darstellen. Schlüsselelemente für den Erfolg dieser Einheiten zu steuern haben die Entwicklung von wirksamen und sicheren Medikamente auf physiologische Ziele basiert. Die Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten revolutionierte die Behandlung von Magen-Darm-Störungen Säure, um ihre Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil zurückzuführen ist. Die Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) stellen einen weiteren therapeutischen Fortschritt aufgrund stärkere Hemmung der Säuresekretion. Ausreichend Daten aus klinischen Studien und Beobachtungs Erfahrung haben den Nutzen dieser Mittel bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen Säure, mit Differential Wirksamkeit und Sicherheit Eigenschaften zwischen und innerhalb von Medikamentenklassen bestätigt. Paradigmen in ihrer Geschwindigkeit und Dauer der Aktion haben die Notwendigkeit für neue chemische Einheiten unterstrichen, die von einer einzigen Dosis, würde zuverlässige Dauer der Säure Kontrolle bieten, vor allem in der Nacht. Darüber hinaus PPIs reduzieren, aber nicht beseitigen, wodurch das Risiko von Geschwüren bei Patienten der Einnahme von NSAR, was ungezielte physiopathologic Wege und eine Bresche in der Fähigkeit, eine intragastric pH-Wert von mehr als 4. Diese Bewertung zu erhalten liefert eine Einschätzung der aktuellen Verständnis der Physiologie der Säureproduktion, eine Diskussion der Medikamente die Produktion von Magensäure und eine Überprüfung der Wirksamkeit bei bestimmten sauren Magen-Darm-Erkrankungen, sowie aktuelle Herausforderungen und künftige Richtungen in der Behandlung von Säure-vermittelten Erkrankungen abzielt.

Stichwort: sauren Magen-Darm-Krankheit, die Sekretion von Magensäure, gastroösophageale Refluxkrankheit, Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten, Magengeschwüre, Protonenpumpenhemmer

Säure führen Magen-Darm-Krankheiten, die von markanten, aber überlappende pathogenen Mechanismen, die typischerweise Säure Auswirkungen auf die verminderte Schleimhaut Verteidigung betreffen. Bedingungen wie saurem Reflux, schädigen die Schleimhaut der Speiseröhre und möglicherweise auch laryngeal Gewebeverletzung mit anschließender Entwicklung der pulmonalen Symptome verursachen. Ein Magengeschwür ist histologisch als Schleimhautdefekt definiert, die auf oder über die Muscularis Schleimhaut erstreckt, mit Schleimhautschäden durch Pepsin und die Sekretion von Magensäure. Die meisten Geschwüre treten in den Magen und den proximalen Zwölffingerdarm, während weniger häufig in der unteren Speiseröhre, des distalen Duodenum oder Jejunum.

Säure-bedingten Erkrankungen beeinflussen die Lebensqualität und die Produktivität der betroffenen Patienten und sind häufig und wichtige Ursachen für Morbidität und Mortalität [1]. Etwa 40% der Erwachsenen in den USA von monatlich beklagen, 20% der wöchentlichen und etwa 7% des täglichen Sodbrennen [2], gastroösophageale Refluxkrankheit machen (GERD) eine der häufigsten gastrointestinalen (GI) Störungen mit sich daraus ergebenden Kosten von mehr als 10 Milliarden US $ pro Jahr [3]. Trotz einer rückläufigen Inzidenz aufgrund der erhöhten Anwendung der Eradikationstherapie gegen Helicobacter pylori. Ulkuskrankheit (PUD) befällt mehrere Millionen Menschen in den USA jedes Jahr [4].

Grob gesagt, die Entwicklung von wirksamen und sicheren Medikamente auf physiologische Ziele hat sich zu einem beeindruckenden Erfolg in der modernen Therapie gewesen. Ein wesentliches Element dieses Erfolgs hat die Kontrolle der Magensäure gewesen. Verdauungs-Säure Krankheiten entstehen durch unverwechselbare aber überlappende pathogenen Mechanismen, aber letztlich haben einen gemeinsamen Mechanismus der Gewebeverletzung von Säure. Gastric Salzsäure Sekretion wird durch neurale und hormonelle Stimulierung von Rezeptoren auf der basolateralen Membran sowie durch die Aktivierung von Enzymen auf der Oberfläche der Belegzellen angeordnet moduliert. Moderne Therapie ist bei diesen physiologischen Ziele ausgerichtet.

Ziele der Therapie sind Linderung der Symptome, die Verbesserung der Heilung von Geschwüren in der betroffenen Schleimhaut (Speiseröhre, Magen und Zwölffingerdarm) und Rezidivprophylaxe. Meilensteine ​​in der Behandlung dieser Krankheiten waren unter anderem:

Die Entdeckung des Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und ihre funktionellen

Identifizierung des H + K + -ATPase (H + K + -ATPase) Enzym und die Entwicklung von Protonenpumpenhemmer (PPI)

Bestätigung von H. pylori als Magengeschwür Erreger mit der nachfolgenden Entwicklung von wirksamen Therapien Antibiotika Tilgung

Diese Überprüfung wird eine pharmakologische Ansatz zur gemeinsamen sauren Magen-Darm-Erkrankungen basieren auf physiologischen Ziele in Säuresekretion bieten. Kurz gesagt werden die Schleimhaut-Schutzmittel auch als sie eine Rolle bei Behandlungsstrategien für diese Bedingungen spielen diskutiert.

Physiologie der Säuresekretion

Der Magen besteht aus einem Epithel von Gruben und Drüsen gebildet. Die beiden primären Funktionszonen sind die oxyntic Drüse Bereich, was etwa 80% der Orgel und der Pylorus Bereich Drüse, die die restlichen 20% [5]. Parietalen Zellen, die in den oxyntic Drüsen wiegen, sezernieren Salzsäure und Intrinsic-Faktor. Sie sind in den unteren zwei Dritteln der oxyntic Drüsen und sind an den Fundus Bereich des Magen weitgehend begrenzt. Hauptzellen, an der Basis der oxyntic Drüsen befindet, sind verantwortlich für das Verdauungsenzymvorläufer Pepsinogen sezer. Neuroendokrine Zellen hormonelle und parakrine Signalmittel enthalten, die die Aktivität der Belegzellen regulieren liegen innerhalb der Drüsen. Dazu gehören D-Zellen, enterochromaffinen-like (ECL) Zellen, A-ähnlichen Zellen und enterochromaffinen (EG-Zellen) [6].

Verordnung der Säuresekretion

Parietalzellen Säuresekretion wird durch eine Vielzahl von Faktoren im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme ausgelöst. Verordnung über zentrale, periphere und zellulären Mechanismen. Säure wird durch die Carboanhydrase-vermittelte Katalyse von CO erzeugt2 und H2 O zu bilden, H + und HCO3 &# X02212 ;. H + -Ionen ausgetauscht werden dann für K + durch H + K + -ATPase-Pumpe und später in Verbindung mit CL &# X02212; Ionen die Belegzellen aus dem Blut im Austausch für HCO Eingabe3 &# X02212; .

Die meisten der Vagusfasern den Magen zuzuführen sind afferenten [5, 7] und Relais-Informationen an das Gehirn in Bezug auf mechanische und chemische Veränderungen im Magen [8]. Die efferenten Fasern sind präganglionären Neuronen, die nicht direkt auf die Belegzellen innervate zu tun, sondern mit postganglionären Neuronen in der Wand des Magens Synapse. Diese Neuronen enthalten Neurotransmitter, wie Acetylcholin, Gastrin Releasing Peptide (GRP), vasoaktive intestinale Peptid (VIP), Hypophysen-Adenylat-Cyclase-aktivierendes Polypeptid (PACAP), Stickstoffmonoxid und Substanz P [9]. Durch diese Boten sind postganglionären Neuronen können Säuresekretion direkt zu regulieren, indem die Belegzellen beeinflussen oder indirekt durch die Sekretion von hormonellen und parakrine Liganden zu modulieren. Sympathische Rezeptoren des Magens bestehen aus unmyelinated Nervenendigungen in der glatten Muskulatur befindet. Diese erkennen chemische Reize mehr als mechanische Stimulation und eine Rolle spielen bei der Vermittlung Schmerzempfindung, die mit entzündlichen Zuständen, wie Gastritis.

Die wichtigsten Stimulanzien für die Säuresekretion sind Histamin, Gastrin und Acetylcholin aus postganglionären darmlöslichen Neuronen freigesetzt [5]. Diese erhöhen die intrazellulären Spiegel von Adenosin-3&# X02032;, 5&# X02032;, — cyclisches Monophosphat (cAMP), Inositol-Triphosphat (IP3), Diacylglycerin und Calcium [5, 10]. Diese Abfolge von Ereignissen H + K + -ATPase reichen tubulovesicles induzieren in der apikalen Plasmamembran verschmelzen die H + K + -ATPase wodurch Protonen abzusondern direkt in das Lumen des canaliculus der Belegzellen und dann in das Lumen des Magens Drüse.

Histamin

Histamin wird in ECL-Zellen produziert in der oxyntic Schleimhaut entfernt. Es dient als Haupt parakrine Stimulator der Säuresekretion. Histamin wird in ECL-Zellen durch Decarboxylierung von L-Histidin durch Histidin-Decarboxylase (HDC) hergestellt. Im Darm H2-Rezeptoren auf der Belegzellen Erhöhung Adenylatcyclasewirkung und erzeugen cAMP [11]. HDC Promotoraktivität wird durch Gastrin aufreguliert, H. pylori und PACAP. Gezielte Genin von HDC und die H2-Rezeptor die Schlüsselrolle der Sekretion von Magensäure durch Hormone wie Gastrin oder PACAP vermittelt demonstrieren. HDC-Knockout-Mäuse produzieren wenig oder gar kein Histamin, was zu einer Beeinträchtigung der Säuresekretion und eine Störung zu reagieren [12] Gastrin. Aber auch funktionelle Antagonisten des H2-Rezeptor nur teilweise inhibiert die Säuresekretion durch cholinerge Mittel stimuliert. H2-Rezeptoren sind auch in der glatten Muskulatur und Herzmuskelzellen lokalisiert, was erklären könnte, warum bestimmte Herzrhythmusstörungen haben mit schnellen Infusion von intravenösen H2-Antagonisten beobachtet. H3-Agonisten stimulieren die Säuresekretion indirekt durch Hemmung der Histaminfreisetzung Somatostatin-induzierte [13 &# X02013; 15]. Es gibt keine speziell zugelassene Medikamente, die H3-Rezeptor-Targeting.

Gastrin

Gastrin, die wichtigsten Stimulans der Säuresekretion während Mahlzeit Stimulation [5], wird als Reaktion produziert Aminosäuren aus Nahrungsaufnahme abgeleitet luminalen. Anfänglich Gastrin wird als Vorläufermolekül synthetisiert, die post-translational in Säure-stimulierenden Peptide gespalten wird, von denen Gastrin-17 und Gastrin-34 sind die häufigsten und N-terminale Fragmente, von denen 1 progastrin&# X02013; 35 und progastrin 1&# X02013; 19 dominieren [16]. Gastrin ist das potenteste endogene Stimulans für die Sekretion von Magensäure durch Synthese und Freisetzung von Histamin aus ECL-Zellen begünstigen.

Gastrin ähnelt Cholecystokinin (CCK), da es ein identisches C-terminale Pentapeptid-Sequenz besitzt. Zwei Hauptklassen von Gastrin / CCK-Rezeptoren wurden charakterisiert: CCK-1 und CCK-2. CCK-1-Rezeptoren sind spezifisch für CCK während CCK-2-Rezeptoren sowohl CCK und Gastrin zu erkennen. Wenn CCK-2-Rezeptoren in parietalen und ECL-Zellen stimuliert werden, führen sie zu einer Aktivierung von Phospholipase C und die Freisetzung von intrazellulären Calcium [17 &# X02013; 19]. Gastrin ist gedacht, um die Ausschüttung von Histamin zu regulieren, indem es die Freisetzung von gespeichertem Histamin erhöht und die Aktivität und die Gentranskription von HDC zunehmende [20]. Gastrin hat auch eine trophische Wirkung auf die oxyntic Schleimhaut, insbesondere auf ECL-Zellen, und es kann Hyperplasie, Hypertrophie und Karzinoide bei Ratten [6] zu induzieren. Eine Anzahl von Neoplasmen sind Gastrin empfindlich, einschließlich Magenkarzinoiden und Krebs des Magens, des Dickdarms, der Bauchspeicheldrüse und der Lunge [21]. Diese Beobachtung Bedenken der Karzinogenese beim Menschen aufgrund langfristige PPI-induzierten Hypergastrinämie. Jedoch verlängerte retrospektive Betrachtung beim Menschen nicht eine erhöhte Inzidenz von Krebs [22, 23] festgestellt.

Im Magen, vermittelt Gastrin seine Wirkungen in erster Linie durch den CCK-2-Rezeptor. Die stimulierenden Wege für Gastrin Freisetzung sind zentrale und periphere. Nervenbahnen zu den G-Zellen sind sowohl hemmenden und stimulierenden. Peripheral Wege zu den G-Zellen werden durch das Vorhandensein von Nahrung im Magen eingeleitet, wie durch mechanische Dehnung, pH und der Anwesenheit von Aminen und spezifischen Aminosäuren signalisiert. Wenn der pH-Wert der Magenlumen fällt unter 3, eine negative Rückkopplungs Mechanismus mit Calcitonin-Gen verwandtes Peptid [24 &# X02013; 26] hemmt Gastrin Freisetzung, während Wasserstoffionen auch Aminosäuren proto können und reduzieren ihre Aufnahme durch die G-Zellen. Luminal pH aktiviert auch sensorischen Nervenzellen, Somatostatin Freisetzung zu verbessern, die als parakrine Mittel wirkt Gastrinsekretion zu unterdrücken [27].

Acetylcholin

Acetylcholin aus Parasympathikus Vagus efferents moduliert basale Säuresekretion. Es ist aus der postganglionären Neurone des enterischen Nervensystem freigesetzt und direkt stimuliert Säuresekretion von zu muskarinischen (M3) Rezeptoren auf Belegzellen binden. Acetylcholin kann auch durch Hemmung der Freisetzung von Somatostatin durch die Aktivierung von M2 und M4-Rezeptoren auf D-Zellen indirekt Säuresekretion stimulieren [5]. Die Bedeutung von Acetylcholin in den PUDs ist es ein Ziel von Anticholinergika gemacht. Allerdings werden die Dosen in der Regel die Säuresekretion zu unterdrücken, benötigt häufig im Zusammenhang mit der Entwicklung von unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind, wie Mundtrockenheit, Sehstörungen und Harnverhalt.

Somatostatin

Somatostatin ist der wichtigste physiologische Inhibitor der Säuresekretion [5]. Es wird in zwei Formen freigesetzt. Somatostatin 14 hauptsächlich im Magen, Bauchspeicheldrüse und magensaftresistente Neuronen gefunden, während Somatostatin 28 der Hauptform in den Dünndarm ist. Somatostatin übt Tonikum hemmende Wirkung auf die Belegzellen, aber die Hauptwirkungen durch die Hemmung der Histaminfreisetzung erreicht werden und Gastrin-Freisetzung aus ECL-Zellen und G-Zellen [28 &# X02013; 31]. Die Sekretion von Somatostatin wird durch Magensäure und durch Gastrin erhöht. Es wird von cholinergen Aktivierung und erhöht durch vasoaktive intestinale Peptid Aktivierung unterdrückt. Die Somatostatin-Analogon Octreotid hat eine theoretische Potential bei der Behandlung von akuten Blutung, aber ihre Wirksamkeit in einer Ära der modernen Mitteln Säure Unterdrückung hat auf jeden Fall nicht nachgewiesen worden [32 &# X02013; 34].

Andere Aufsichtsbehörden der Säuresekretion

Ghrelin ist als Stimulans der Säuresekretion Beteiligung des Nervus vagus und Histamin-Freisetzung untersucht [35, 36]. Anderen Neurotransmittern, wie der Neuropeptid-GRP wurde mit Mahlzeit-stimulierte Säuresekretion verbunden. GRP vermittelt seine Wirkungen von Gastrin Freisetzung und es kann auch ein wichtiger Neurotransmitter in der Vagus sein&# X02013; cholinergen Weg, wie durch den GRP-Antagonist BIM26226 gezeigt, die Blöcke vagally Säuresekretion beim Menschen in ähnlicher Weise zu Atropin vermittelt [37]. CCK kann auch als eine durch das Vorhandensein von Nährstoffen im Darm induzierten physiologischen Inhibitor [38, 39]. Andere Säuresekretionshemmer, die Somatostatin-Freisetzung stimulieren umfassen Glucagon-like Peptid, CCK, VIP, Leptin, Amylin und EGF.

H + K + -ATPase (der Protonenpumpe)

Die H + K + -ATPase, häufig auch die Protonenpumpe genannt wird, ist das Molekular Motor der Magensäuresekretion und ist allein verantwortlich für die Sekretion von Wasserstoffionen in das Lumen der Magendrüsen und den Magen. Dies stellt den letzten Schritt bei der Sekretion von Magensäure. Die Protonenpumpe trägt den Austausch von luminalen K + für zytoplasmatische H out + durch ATP-Hydrolyse. Es besteht aus zwei Untereinheiten: ein &# X003b1; -Untereinheit und ein glykosyliertes &# X003b2; -Untereinheit. Das &# X003b1; -Untereinheit trägt die katalytischen und Transportfunktionen des Enzyms aus, reagiert mit ATP, definiert Kation Bindungseigenschaften, hydrolisiert ATP und ist der Ort für die Bindung von EPI [40]. Je kleiner glykosylierten &# X003b2; -Untereinheit schützt das Enzym vor Abbau und ist wesentlich für die strukturelle und funktionale Stabilität der ATPase [13]. Darüber hinaus scheint es bei der Ausrichtung der Pumpe an der apikalen Membran, in der Entwicklung der oxyntic Schleimhaut und im Recycling die Pumpe von der eine Schlüsselrolle zu spielen &# X02018; aktiv&# X02019; sekretorischen Kanälchen zurück zu den tubulovesicular Membranen, wenn die Zelle zu einer kehrt &# X02018; ruht&# X02019; Zustand [41]. Interessanterweise ist jede Untereinheit entscheidend für die Enzymaktivität, da Deletion von entweder der &# X003b1; -Untereinheit oder die &# X003b2; -Untereinheit in Mäusen verursacht achlorhydria [42].

Die H + K + -ATPase ist ein Enzym nur auf sekretorische Membranen parietalen Zellen, die in der Ruhe unstimulierten Zustand enthalten sind, in reichlich membranösen Strukturen reich an H + K + -ATPase in Form von Mikrotubuli, Vesikeln und tubulovesicles gefunden. Wenn Magen HCl-Sekretion stimuliert wird, gibt es eine morphologische Transformation zu Migration der tubulovesicles in der apikalen Plasmamembran führt, so dass der H + K + -ATPase Protonen direkt in das Lumen der Magendrüse zu sezernieren. Nach Beendigung der Sekretion werden die Pumpen von der apikalen Membran wiedergewonnen und die tubulovesicular Fach wieder hergestellt ist.

Drogen Modulation von Magensäure

Antazida

Histamine 2-Antagonisten und EPI weitgehend Antazida als primäre Behandlung für die meisten sauren Magen-Darm-Erkrankungen ersetzt; Trotzdem gibt es immer noch eine Rolle für ihre Verwendung, da sie billig sind, leicht erhältlich und sicher in den meisten Populationen. Antazida arbeiten fast sofort und finden Anwendung für eine schnelle Linderung von leichten oder sporadische Symptome. Die primäre Wirkung von Antazida auf den Magen durch partielle Neutralisation der Magen Salzsäure und Hemmung des proteolytischen Enzyms Pepsin [43]. Neutralisation der Säure in das Darmlumen umgeht die Notwendigkeit für die systemische Absorption des Arzneimittels. Sie sind alle oral und ihre Wirksamkeit verabreicht wird gewöhnlich durch die Menge an Säure, um eine gegebene Dosis der Antacida neutralisiert gemessen. Die effektive Zeit für Antazida Magensäure zu reduzieren, ist relativ kurz auf nüchternen Magen, sondern kann auf 1 verlängert werden&# X02013; 3 h, wenn mit der Nahrung aufgenommen.

Üblicherweise verwendete Antazida enthalten Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid. Übliche Formulierungen sind flüssige Suspensionen oder feste Tabletten. Natriumbicarbonat gefunden anfängliche gemeinsame Verwendung als Antacidum und ist immer noch gelegentlich als selbst vorgeschriebenen Regime der Beschäftigten &# X02018; Backpulver&# X02019; in Wasser gemischt oder in Kombination Produkten mit Aspirin. Jedoch hat das lösliche Natur Natriumbicarbonat machte es weniger wünschenswert, da höhere Dosen zu systemischer Alkalose und hohe Natriumbelastung führen, die bei Patienten mit systolischen Herzdysfunktion oder Niereninsuffizienz problematisch sein kann. Am häufigsten verwendete Antazida enthalten weniger löslichen Mittel, die allein oder in Kombination gegeben. Zum Beispiel ist Calciumcarbonat schwer löslich. Reaktion mit HCl erzeugt lösliches Calciumchlorid, das zurück zu Calciumcarbonat in den alkalischen Bedingungen des Dünndarms umgewandelt wird. Dies fällt aus in den Stuhl, Absorption abnimmt. Andere üblicherweise verwendete Mittel sind die unlöslichen Antazida Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid. Aluminium- und calciumhaltige Produkte können Verstopfung verursachen. Um dem entgegenzuwirken, werden diese Mittel oft mit Magnesiumhydroxid kombiniert, die, wenn sie allein verabreicht werden, können Durchfall und losen Stuhl verursachen.

Die Einhaltung ist ein weiterer Faktor, der die Wirksamkeit von Antazida gewesen und es scheint, durch die Notwendigkeit für häufige Dosierung und die geringe Korrelation zwischen symptomatischen Linderung und Heilung von Geschwüren [44] begrenzt. Antazida sind derzeit nicht für die Behandlung von PUD eingesetzt und haben bescheidene Wirksamkeit Magengeschwüren bei der Heilung. Meta-Analyse legt nahe, mangelnde Wirksamkeit in nonulcer Dyspepsie [45]. Dies ist in Anbetracht der begrenzten Anzahl von Studien in einer Ära der potente säureunterdrückende Medikamente und die schwache Verbindung zwischen Säure und Symptome bei nonulcer Dyspepsie nicht überraschend, [46]. Im Gegensatz dazu Antazida ein bescheidenes (10%) Verbesserung der GERD-Symptome im Vergleich zu Placebo zeigen [47] Obwohl Antazida für Stress-Ulkus-Prophylaxe bei kritisch kranken Patienten wirksam sind, liegt die vorliegende Rolle für diese Mittel in erster Linie bei der Behandlung von milden symptomatischen Reflux und Dyspepsie [48].

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Antazida sind dosisabhängig. Große Dosen von Calcium-haltigen Antazida kann die Milch-Alkali-Syndrom verursachen, die von Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz und metabolische Alkalose besteht [49]. Magnesiumhaltige Antazida können Durchfall verursachen, wenn sie allein verabreicht und kann zu Hypermagnesiämie bei Patienten mit Niereninsuffizienz führen. Aluminium-haltigen Antazida kann dazu führen, encephalology und Osteomalazie im Endstadium der Nierenpatienten und Calciumcarbonat ist die bevorzugte Antazida in dieser Population [50]. Obwohl die spezifischen Wechselwirkungen mit Medikamenten ungewöhnlich sind, können alle Antazida Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu produzieren, durch Magen-oder Harn-pH-Wert zu ändern, indem Absorptionsraten [43], Bioverfügbarkeit, renale Ausscheidung und Drogen Auflösung oder durch eine Verringerung der Magensäure Hydrolyse von Medikamenten verändern.

H2-Rezeptor-Antagonisten

Funktionelle Antagonisten der H2-Rezeptor wurden 1972 [51] beschrieben. Seitdem ist diese Klasse von Mitteln revolutionierte die Behandlung von PUD und deren Vorrang bei der Behandlung von Säure-Erkrankungen wurde durch die Entwicklung der PPIs nur übertroffen. Die vier weithin verfügbar H2-Rezeptor-Antagonisten (H2RAs) sind Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin. Alle wirken auf den H2-Rezeptor (Tabelle 1). Die H2RAs sind reversible strukturelle Analoga von Histamin, die eine Abnahme in der Tonika Aktivierungsrate des Rezeptors führen, so wirken diese Mittel als inverse Agonisten mit einem funktionellen Antagonismus von Histamin-Aktivität [52, 53].

Pharmakologische Eigenschaften von Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten.

Histamine vermittelt in erster Linie die Basalrate von Säurefreisetzung während nonfeeding Perioden. Dies ist von besonderer Bedeutung, während der nächtlichen Fastenzeiten, die die rationale für die Verwendung von H2RA Dosierung vor dem Zubettgehen ist. Modelle, basierend auf 24 h pH-Überwachung und Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Heilung von Geschwüren auf der Menge an Säure Unterdrückung sowie die Dauer der 24-h-Zyklus mit verringerter Säure, mit einem pH-Wert von mehr als 3 für Ulcus duodeni und einem pH-Wert hängt über 4 für GERD [54, 55].

Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin enthalten einen heterocyclischen Ring und haben in der Regel ähnliche strukturelle und pharmakokinetischen Eigenschaften. H2RAs sind gut im Dünndarm nach oraler Gabe absorbiert, Spitzenkonzentrationen innerhalb von 1 zu erreichen&# X02013; 3 h. Dieser Satz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Antazida Therapie beeinflusst werden, aber nur selten durch die Nahrungsaufnahme. Alle Agenten haben eine lineare Pharmakokinetik und werden in erster Linie durch renale Mechanismen eliminiert, mit 30&# X02013; 60% des Arzneimittels ausgeschieden wird unverändert in den Urin. Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich, aber nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung.

Die Erfahrung mit H2RAs ist umfangreich mit einigen gemeinsamen dosisabhängige Nebenwirkungen bei etwa 1,5% der behandelten Patienten beobachtet [2, 56]. Die H2RAs werden oft einmal täglich vor dem Zubettgehen verabreicht maximal Sekretion nächtlichen basale Säure zu beeinflussen. den zusätzlichen Nutzen der Zugabe von Nachtzeit H2RA zu einem bestehenden PPI-Therapie, auch bei solchen mit bekannten nächtlichen Säure Durchbruch jedoch, ist fraglich. [57]. Auswirkungen auf die Säuresekretion neigen mit der Zeit sinken. Diese Aufgabe ist wahrscheinlich eine übertriebene ersten Dosis-Antwort eher als typische Toleranz [58]. Die Verwendung eines H2RA führt zu einem verminderten H2-Rezeptor-Abbau [59], die möglicherweise klinisch manifesten als Rebound Säuresekretion bei Drogenentwöhnung. Diese Eigenschaften, gekoppelt mit dem schnellen Wirkungseintritt relativ zu den PPIs machen die H2RAs besser geeignet für eine symptom angetrieben on-demand Verwendung nicht als primäre Säure-Controller.

Die H2RAs haben ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, das als Over-the-counter Medikamente gemeinsame Nutzung unterstützt. Cimetidin hat einen milden antiandrogene Wirkung, die die Ursache für Gynäkomastie und Impotenz war. Hämatologischen Anomalien, einschließlich Myelosuppression, Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. ZNS-Symptome sind Verwirrung, Unruhe, Kopfschmerzen und psychische Statusänderung. Diese sind häufiger bei älteren Patienten in der Intensivstation (ICU), die Leber- und Nierenkomplikationen haben. Selten beobachtet kardialen Wirkungen sind folgende schnelle intravenöse Verabreichung oder Hochdosistherapie gesehen, vor allem bei jenen mit begrenzten physiologischen Reserve. Es gibt potenzielle Wechselwirkungen mit Cimetidin aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450 (CYP) Enzyme, insbesondere CYP3A4 und 2D6. Cimetidin hemmt auch die tubuläre Sekretion von einigen Medikamenten, und es ist durch diesen Mechanismus, der das Medikament kann auch bescheiden das Serum-Kreatinin erhöhen.

Belege für die Wirksamkeit von H2RA in sauren Magen-Darm-Erkrankungen, und es gibt gute Hinweise, dass On-Demand-Symptome von Sodbrennen Verwendung entlastet, obwohl sie nicht wirksam bei der Kontrolle der erosiven Ösophagitis ist [60]. Over-the-counter H2RAs Dosen (Ranitidin 75 mg, Famotidin 10 mg), sind weniger als die im Rezept Produktbeilage aufgeführt sind, jedoch bei diesen Dosen sind sie wirksam bei der über Nacht Magensäure 12 h reduziert [61], als auch wie die Lebensmittel-stimulierte Magensäure Reaktion Abstumpfung [62, 63]. Sie sind auch wirksam bei der Behandlung von symptomatischer GERD [47].

Histamin-Rezeptor-Antagonisten bescheidenen Wirksamkeit in nonulcer Dyspepsie [45], jedoch sind sie nicht so wirksam wie PPIs [64]. H2RAs sind zu Placebo überlegen, aber schlechter als EPI für die Behandlung von Ösophagus-Reflux-Krankheit [64 &# X02013; 66]. In ähnlicher Weise sind PPIs überlegen H2RAs bei der Prävention von Nachblutung einer akuten Magengeschwür [67], und in Ulcussymptome und Heilung [68, 69]. Bei der Prävention von NSAID-induzierter Verletzung, Standarddosen von H2RAs sind wirksam bei der das Risiko des Ulcus aber nicht Magengeschwüren zu reduzieren, während die Doppeldosis-H2RAs zur Verringerung der Gefahr von endoskopisch visualisiert Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren wirksam waren [70].

Protonenpumpenhemmer

Da der Magen-H + K + -ATPase als gemeinsamer Weg für die Säureproduktion [71] identifiziert wurde, hat die Hemmung dieser Schritt in die Produktion von Magensäure, die Behandlung von Erkrankungen des GI-Trakts revolutioniert. Die EPI sind die wirksamsten Inhibitoren der Magensäuresekretion. Fünf weit verbreitet PPIs (Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol) und dem kürzlich genehmigten dexlansoprazole, sind oral verfügbar (Tabelle 2). Während der intravenösen Formulierungen von Pantoprazol, Lansoprazol und Esomeprazol in den USA verfügbar sind, wird die intravenöse Omeprazol in anderen Ländern verwendet. PPIs sind schwache Basen, die als Prodrugs und benötigen eine saure Umgebung einwirken, um die H + K + -ATPase [10] zu hemmen. Alle diese Verbindungen haben eine gemeinsame Struktur, bestehend aus substituierten pyridylmethylsulfinyl Benzimidazole, die auf in Bezug auf die Substitutionen variiert entweder dem Pyridin oder Benzimidazolringe [58]. Als Ergebnis ihrer Säuredissoziationskonstante (pKa) Ebenen, reichern sie sich in den sekretorischen canaliculus der Belegzellen, erzielen hier höhere Konzentrationen, wenn sie mit Plasma verglichen. Der PPI wird protoniert und umgewandelt in die aktiven Sulfenamid Spezies, die Disulfidbrücken mit Cystein-Resten in den Formen &# X003b1; -Untereinheit des H + K + -ATPase. Dies führt zu einer Wirkungsdauer, die Plasmahalbwertszeit überschreitet, sowie einer inhibitorischen Mechanismus, der unabhängig von Histamin, Acetylcholin oder Gastrin Stimulus für die Säuresekretion [40, 72]. Im Gegensatz dazu mit H2RAs, verringern EPI auch Pepsin-Sekretion [73], die Schädigung der Schleimhaut zu reduzieren dient.

Pharmakologische Eigenschaften von Protonen-Pumpen-Inhibitoren.

Darüber hinaus im Gegensatz zu den H2RAs, in denen optimale Dosierung nachts morgens Dosierung von EPI wird mit deutlich verbesserter Säureunterdrückungs assoziiert [74, 75]. EPI sollte als die Menge an H + K + -ATPase in den Belegzellen vor dem Frühstück verabreicht werden am größten ist, nach einer längeren schnell und Essen wird H + K + -ATPase rekrutieren Arzneimittelwirkung aktiv und anfällig zu werden. Die Wirkungen der PPIs erhöhen, mit wiederholter Verabreichung und allgemein mit dem dritten Tag ein stationärer Zustand auftritt, bei dem die Menge an Pumpen, die mehr als 2 h inhibiert bleiben etwa 70% erreicht. Darüber hinaus verbessert die Säure-Unterdrückung progressiv wie die Einstellung des Enzyms erhöht. Folglich genommen die gelegentliche Verwendung eines PPI auf ein &# X02018; nach Bedarf&# X02019; Basis nicht zuverlässig eine ausreichende Säurehemmung liefern und nicht eine konsistente oder zufriedenstellende klinische Reaktion [72, 76] erzeugen.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren unterziehen Stoffwechsel über die Leber CYP2C19. Von den EPI ist Rabeprazol einzigartig wie nur 15&# X02013; 20% seines Metabolismus beinhaltet die CYP-System. Es ist Differenz Stoffwechsel zwischen aufgrund pharmakogenetische Variation Individuen. Schlechte Metabolisierer bilden etwa 2&# X02013; 6% der kaukasischen und 15&# X02013; 20% der asiatischen Bevölkerung und sie neigen dazu, höhere Plasmamedikamentenspiegel zu haben, tiefer Säurehemmung und eine höhere Heilungsraten in PPI-haltigen H. pylori Regimen. pharmakogenetische Tests von Patienten hat jedoch nicht nachgewiesen, dass sich routinemäßig Ergebnisse zu verbessern und nicht befürwortet wird [77].

Alle EPI haben ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil in den beiden klinischen Studien und Post-Marketing Pharmakovigilanz [78]. Die drei wichtigsten Bedenken in Bezug auf die langfristige Sicherheit der Klasse schließen verlängert Hypergastrinämie, den möglichen Zusammenhang von EPI mit Magen-Atrophie und chronische hypochlorhydria [76]. Gastrin ist eine proliferative Hormon mit einem theoretischen Potential Krebs zu fördern. Das ursprüngliche Packungsbeilage für EPI enthielt eine Black-Box über dieses Potential zu warnen. Diese Warnung wurde entfernt, da es wurde klar, dass die Medikamente scheinen nicht mutagen zu sein, noch sind sie mit einer erhöhten Rate von Darmkrebs oder Magenkarzinoiden assoziiert [22]. Mögliche Assoziationen mit Hüftfrakturen [79], Nierenkomplikationen [80] und ambulant erworbener Pneumonie [46, 81] haben auch gezeigt worden. Systematische Überprüfung schlägt vor Darminfektionen erhöht (einschließlich Clostridium difficile ) Mit Säure Unterdrückung [82] verbunden. Zwar gibt es biologische Plausibilität einer solchen Beobachtung ist, sind die Daten heterogen und ein direkter kausaler Zusammenhang hergestellt worden ist.

Die Unterdrückung der Magensäure durch PPIs unterbricht negative Feedback-Mechanismen, durch die Gastrin-Sekretion reguliert wird, da ein hohes Maß an Magensäure normalerweise Gastrinsekretion, verlängerte PPI-Behandlung führt zu Hypergastrinämie hemmen. Das Phänomen, das als Rückprall Säure Hypersekretion beschrieben (Rahs) nach Verabreichung einer PPI wurde zuerst mit Omeprazol [83], ähnlich behandelt in Tieren gezeigt, hat dies auch in Menschen, die PPI verwendet [84, 85] gezeigt. Gastrin übt eine trophische Wirkung auf die ECL-Zellen und EPI kann Hyperplasie oder sogar Neoplasie von ECL-Zellen, einen möglichen Mechanismus induzieren, die Rahs nach Beendigung der Protonen-Pumpen-Hemmung erklären könnte. Trotz bestätigt starke Assoziationen zwischen erhöhten Serum-Gastrin-Konzentration und ECL-Zell-Hyperplasie, Studien haben keine signifikanten Hinweise darauf gefunden, dass die bei Patienten beobachtet, Hyperplasie auf PPI-Therapie zu höheren Graden der Hyperplasie fortschreitet, die die Vorstufe zu Magen-ECL-Zell-Tumoren sein kann [86 &# X02013; 88]. Allerdings übersetzt die klinische Bedeutung dieses Faktors in einem Potential von GERD-Symptome Verschlechterung, die wichtiger zu sein scheint in H. pylori -negativen Patienten [89]. Diese klinische Betrachtung kann mit der Behandlungsdauer von Patienten mit GERD oder Dyspepsie, auszusetzen, diese Patienten zu längerem Gebrauch von EPI und möglichen langfristigen Nebenwirkungen stören. Dennoch Fragen wie diese haben in einer begrenzten Art und Weise durch die Literatur und weitere Studien in diesem Bereich erforderlich sind, dokumentiert.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren können die Bioverfügbarkeit von Medikamenten mit Säure abhängige Absorption zu verringern. Dazu gehören die HIV-Protease-Inhibitor Atazanavir sowie Ampicillin, Eisen und Digoxin. Omeprazol ist ein Inhibitor der CYP2C19, die die Ebenen der Substrate wie Diazepam und Phenytoin erhöhen kann. Omeprazole, aber nicht Pantoprazol oder Esomeprazol [90, 91], wurde die Blutplättchen hemmende Wirkung von Clopidogrel zu verringern wies jedoch darauf hin, Demonstration von unerwünschten klinischen Ergebnisse auf der Grundlage dieser pharmakodynamische Wechselwirkung fehlen. EPI sollte nicht gleichzeitig mit H2-Antagonisten, Prostaglandine oder andere antisekretorische Mittel verabreicht werden, aufgrund der deutlichen Verringerung ihrer Säure hemmende Wirkung, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden; jedoch ausreichende Zeitspanne zwischen Verabreichung des H2-Antagonisten und PPI wird empfohlen, wenn ein Bedarf von Begleittherapien ist.

Mucosal Schutzmittel

sucralfate

Ein Aluminiumsalz von sulfatierten Saccharose und Aluminiumhydroxid sind die basischen Verbindungen, die Sucralfat bilden. Es ist ein nicht-resorbierbaren Medikamente, die auf die Magenschleimhaut und ulzeriert Gewebe bindet. Diese Eigenschaften begünstigen die Heilung und bieten zytoprotektive Effekte [92]. Wenn Magensäure die Ionen Sulfat ausgesetzt binden an Proteine ​​in dem beschädigten Gewebe Magengeschwüren von Kratern und Stimulierung der Angiogenese, Zufuhr von Wachstumsfaktoren und Bildung von Granulationsgewebe [93]. Diese Bindung wird durch einen niedrigen pH-Wert begünstigt und ist der Grund für den Einsatz 30&# X02013; 60 min vor den Mahlzeiten. Das Medikament im Kot ausgeschieden wird und nur ein geringfügiger Anstieg auf Serum und Urin-Aluminium hat mit seiner Verwendung berichtet wurde, zu dieser Sorge wegen Sucralfat wird am besten bei Patienten mit Nierenversagen vermieden

Sucralfat hat eine ähnliche Wirksamkeit bei der Heilung von Zwölffingerdarmgeschwür und Magengeschwüren im Vergleich mit H2RAs [92]. Der primäre Nutzen ist bei der Prophylaxe von Stress Ulzerationen bei kritisch kranken Patienten. Daten aus klinischen Studien sind spärlich, jedoch scheint sucralfate ähnliche Wirksamkeit H2RAs haben für die Prävention von Critical Care Stress Ulzerationen und Blutungen. Sucralfate kann einen Vorteil gegenüber H2RAs und möglicherweise EPI zur Prophylaxe von stressbedingten Schädigung der Schleimhaut auf der Grundlage bieten einen niedrigeren pH-Wert intragastric Aufrechterhaltung und die Sterilisationswirkungen eines sauren Magen zu schonen. Auf dieser Grundlage wurde berichtet, im Vergleich mit Antazida und H2RAs [94] eine geringere Inzidenz von nosokomialen Pneumonien zu haben. Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von nosokomialen Pneumonien bei kritisch kranken Patienten zeigten, wenn sie mit Sucralfat gegen Säure-Suppressionstherapie behandelt [94 &# X02013; 96].

Wismut

Die am häufigsten verwendete Salz der Salicylsäure, Wismutsalicylat hat Antazida Eigenschaften. Bismuth Unterdrückt H. pylori und wurde von der US FDA für die Verwendung in Kombination mit anderen Mitteln zur Tilgung genehmigt. Andere Maßnahmen, die die Heilung von Geschwüren fördern kann Hemmung von Pepsin Aktivität, Erhöhung der Schleimhaut Prostaglandin-Produktion und Schleim und Bikarbonat-Sekretion. Es ist weitgehend nicht absorbierten und wird im Kot ausgeschieden. Im Dickdarm reagiert es mit Schwefelwasserstoff und Formen Wismutsulfid, das die Stühle schwärzt. In hat bescheidene Wirksamkeit bei nonulcer Dyspepsie [45], und gegenwärtig wird in H. pylori Regimen.

Prostaglandine Analoga

Die theoretische Grundlage für die Prostaglandin-Therapie ist es, die systemischen Wirkungen von NSAR und verbessern Epithelzellwachstum entgegenzuwirken und reparieren [97]. Frühe Arbeiten führten zur Entwicklung von Misoprostol, Arbaprostil, enprostil und rioprostil. Von diesen von Misoprostol genehmigt analog ist die einzige E Prostaglandin2 die FDA zur Prävention von NSAID-bezogenen Geschwüren und soll die NSAID-induzierten Defizienz von Prostaglandinen in der Magenschleimhaut Es wird in der Regel durch den Mund mit einer guten Absorption verabreicht, um eine Spitzenplasmakonzentration in 30 min und einer Halbwertszeit von überwinden zu helfen Erreichung 1,5 h. Das Medikament hat keine Wirkung in der CYP-System und seine Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden. Misoprostol ist die einzige Prostaglandin-Analogon, das nachgewiesen wurde, ernsthafte Komplikationen gastroenterologischen von NSAID-Therapie [98] zu reduzieren, und wurde gefunden, für die Prävention von Magen überlegen H2RAs zu sein, aber nicht duodenale Geschwüre [99]. Allerdings nur Misoprostol für 2% der medizinischen Co-Therapie Rezepte für Benutzer NSAID zu häufige Nebenwirkungen von Bauchkrämpfen und Durchfall aufgrund verursacht Absetzen der Therapie und die Einhaltung Fragen im Zusammenhang mit mehreren Tagesdosen [100].

Säure-Erkrankungen

Säure-Erkrankungen beinhalten eine Vielzahl von Störungen, die die Speiseröhre, Magen und Zwölffingerdarm beeinträchtigen. Die Prävalenz der chronischen Säure-bedingten Erkrankungen in den USA etwa 2,3%, mit GERD mehr als die Hälfte der Krankheitslast darstellt [101]. Andere haben das Vorkommen von einem oder mehreren oberen GI-Symptome bei bis zu 44,9% der Patienten, [102] berichtet. GERD zeichnet sich als eines der häufigsten GI-Erkrankungen, mehr als 60 Millionen Amerikaner befällt, mit bis zu 20% der Bevölkerung mit Symptome mindestens zweimal pro Woche [103]. PUD ist eine andere durch Säure-vermittelte GI Krankheit, mit 500.000 Fälle in den USA pro Jahr, von denen die meisten bei Patienten im Alter zwischen 25 und 64 Jahren auftreten, [104]. Diese Bedingungen, die Lebensqualität mindern und die Kosten für die Versorgung der Patienten zu erhöhen [105 &# X02013; 107], und schließlich auf maligne Erkrankungen wie Adenokarzinom fortschreiten kann.

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Gastroösophagealen Reflux-Krankheit ist die Exposition der Schleimhaut der Speiseröhre zu saurem Mageninhalt, sowie Pepsin und Gallensäuren. Reflux ist auf anatomische und funktionelle Wechselwirkungen zwischen den Magen, gastro-Kreuzung, unteren Schließmuskels der Speiseröhre und des Nervensystems. Reflux führt zu veränderten Clearance und Schutzmechanismen der Speiseröhre. GERD ist eine chronische Einheit, die in der Schleimhaut der Speiseröhre Verletzungen zur Folge haben kann, die in der Regel erosiven Ösophagitis ist. Es wird jedoch geschätzt, dass ungefähr 50&# X02013; 70% der GERD-Patienten nie Ösophagitis entwickeln, und diese Patienten werden als nonerosive gastroösophageale Refluxkrankheit mit (NERD). Patienten mit GERD klagen in der Regel von Sodbrennen und saurem Aufstoßen wie die klassischen Symptome. Wenn beide vorhanden sind, kann die Diagnose klinisch mit 90% Genauigkeit hergestellt werden [108]. Dennoch prognostizieren die Häufigkeit und Schwere von Sodbrennen nicht den Grad der Speiseröhre beschädigt [109]. Andere mögliche Präsentationen von GERD mit ungewissem diagnostische Ausbeute Schmerzen in der Brust, Husten und andere Symptome wie Dysphagie.

Unter Berücksichtigung der verschiedenen pathogenen Mechanismen hat sich die Behandlung dieser Person sich auf die Exposition von Säure zu begrenzen und die Menge der Säure durch den Magen abnimmt. GERD ist eine chronische Erkrankung, die langfristige Behandlung erfordert. Mehr als 80% der Patienten erfordern säureunterdrückenden Medikamenten ihre Symptome zu kontrollieren. Aus diesen Gründen schlägt Konsens Meinung, dass die anfängliche GERD Behandlung erfordert ein Symptom-basierte, anstatt eine Pathogenese basierte Ansatz [110]. EPI haben hervorragende Ergebnisse gezeigt, wenn sie mit H2RAs im Vergleich zur Behandlung von Sodbrennen und Heilung erosiven Ösophagitis [64, 65, 111], und sind das Mittel der Wahl für eine empirische Therapieversuch [112], trotz der Tatsache, dass eine Antwort auf eine solche Strategie betrachtet tut nicht in vollem Umfang die Diagnose von GERD etablieren.

Acid Unterdrückung stellt die tragende Säule der GERD-Therapie. Antazida sind als Patienten initiierte Selbstbehandlung oder als symptomatisch Durchbruch Ergänzung bei PPI oder H2RA Therapien eingesetzt. H2RAs sind als over-the-counter Formulierungen eine kostengünstige anfänglichen Management. Außerdem kann symptomatische Linderung erwartet werden in bis zu 60% der Patienten und Heilungsraten können in etwa 50% der Patienten mit H2RAs behandelt erzielt werden, während EPI Raten 83 und 78%, bzw. PPIs effektiver für die empirische Behandlung von Herstellung Sodbrennen [65, 113]. In diesem Zusammenhang zeigt die Behandlung von endoskopisch bestätigten symptomatischer GERD mit EPI eine bessere Wirksamkeit in der klinischen Remission zu erhalten und Heilungsraten [114].

Der Endpunkt der Linderung der Symptome kann schwieriger sein zu erhalten, wenn im Vergleich zu Mukosaheilung bei GERD und zweiten Dosen eines PPI oder längere Behandlungsdauer zu erreichen kann in diesen Fällen erforderlich sein. NERD Studien 20 mg Omeprazol haben gezeigt, weniger symptomatische Linderung in der Mehrzahl der NERD Patienten im Vergleich zu Raten der Erleichterung von ca. 80% auf die mit erosive GERD [115]. Wenn mit Omeprazol 20 mg / Tag behandelt, nur 46&# X02013; 57% der NERD Patienten zeigten Remission der Symptome von Sodbrennen nach 4 Wochen der Therapie [116]. Zusätzlich Lansoprazol unter Verwendung von 15 oder 30 mg / Tag in nur symptomatische Erleichterung bereitgestellt 45 und 39% der Patienten NERD jeweils [117], damit zur Verlängerung der Dauer der Therapie oder Erhöhen der Dosen in Patienten klassifiziert &# X02018; Non-Responder&# X02019; nicht unbedingt die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern. Dies deutet darauf hin, dass zumindest einige Symptome in NERD eine nonacid Ätiologie haben

Die Überlegenheit der PPI in Rezidiv verhindert am besten mit voller Dosis erreicht wird, eher als eine halbe Dosis [5, 118]; jedoch einen Rückfall von Symptomen in bis zu 70 auftreten kann,&# X02013; 80% der beiden Ösophagitis und NERD Patienten, insbesondere bei Patienten mit schweren Fällen von Ösophagitis [64, 119, 120]. Folglich wird eine Erhaltungstherapie häufig für die Kontrolle der Symptome, die für GERD-Patienten in hohen Medikamentenkosten zur Folge hat.

Gelegentlich gegeben PPI zweimal täglich nicht unterdrückt nicht die Sekretion von Magensäure über Nacht ausreichend. Dieses Ereignis, als nächtliche Magensäure Durchbruch (NAB) bekannt ist, willkürlich als intragastrischen pH definiert von weniger als 4 für mehr als 1 Stunde kontinuierlich über Nacht, tritt bei etwa 70% der beiden gesunden Probanden und Patienten mit gastroösophagealen Refluxkrankheit [121]. Darüber hinaus tritt Ösophagus-Säure-Exposition in 30&# X02013; 50% der Patienten während der nächtlichen Zeit Magensäure Durchbruch und es könnte ausreichen, um bei Patienten mit schweren erosiven Ösophagitis nächtliche Symptome und Schädigung der Schleimhaut zu produzieren, Barrett&# X02019; s Speiseröhre und extraesophageal Manifestationen von GERD [122]. Dieses pharmakologischer Phänomen wurde mit ähnlicher Häufigkeit mit Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und Pantoprazol, berichtet und wurde sowohl bei gesunden Probanden und Patienten mit GERD [123] demonstriert. Darüber hinaus wird in Patienten, die eine PPI einmal täglich vor dem Frühstück erfolgt der NAB in den frühen Abendstunden, bei Patienten ihre PPI vor dem Abendessen nehmen das Phänomen tritt auf 6&# X02013; 7 h nach dieser Dosis [124]. Mehrere Strategien wurden in einem Versuch zur Kontrolle der Nachtzeit Säuren einschließlich einmal bei Nacht Verwaltung eines PPI, zweimal pro Tag Verwendung von PPI oder das Hinzufügen von H2RAs zu einem PPI-Therapie [5] eingesetzt. Doch um Anhaltspunkte für eine besondere eines dieser Ansätze unterstützen fehlt [57, 125, 126], und Patienten mit chronischen Erkrankungen, wie systemische Sklerose, kann mit Omeprazol oder zusätzliche Ranitidin in der Nacht Speiseröhre Säureexposition trotz hoher Dosen von Säure Unterdrückung erfahren Zeit ohne Verbesserung der NAB, GERD oder Lebensqualität [127].

Darüber hinaus ist die klinische Bedeutung der NAB bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter GERD mehr umstritten. In einem Bericht, wurde der Verein von Ösophagus-pH-Wert mit nächtlichen Säure Durchbruch bei 17 Patienten untersucht, die symptomatisch NAB hatte. Jeder Teilnehmer erhielt verschiedene Schemata von säureunterdrückenden Medikamente: die PPI bis zweimal pro Tag zu erhöhen, die PPI früh am Morgen verabreicht mit oder kurz vor dem zu Bett gehen, ein H2RA in der Nacht das Hinzufügen oder die Erhöhung der PPI bis drei Mal pro Tag . Die Forscher fanden heraus, dass die Behandlungsschemata in NAB Eliminierung von 9 geführt&# X02013; 41% und dass die überwiegende Mehrheit dieser Patienten, 60% zumindest nicht über ihre nächtlichen Säure Durchbruch durch jedes dieser Verfahren gesteuert, der Schlussfolgerung gelangt, dass nächtliche Säure-Durchbruch ist eine isolierte Magen Phänomen und Ösophagus-Säure-Unterdrückung und Kontrolle der Symptome sind nach dem Grad der nächtlichen Säure Beseitigung nicht abhängig [128]. Diese Daten legen nahe, dass es erscheint eine Trennung zwischen NAB und Symptomkontrolle zu sein. NAB wurde als intragastric Phänomen definiert nicht notwendigerweise mit der Exposition nächtlichen intraesophageal Säure assoziiert oder nächtlichen GERD-Symptome [129]. Es scheint also, dass die Kontrolle der nächtlichen Säure nicht auf eine bestimmte Strategie ergeben kann, und auch, dass völlige Eliminierung von NAB ist nicht unbedingt mit einer Auflösung von allen symptomatischen Refluxkrankheit in Verbindung gebracht.

Formulierungen, wie sofortiger Freisetzung Omeprazol (IR-OME), in der Nacht verwendet für eine schnelle und bessere Kontrolle über Nacht Säureproduktion vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Verwendung der Idee, dass eine schnelle Alkalisierung des Mageninhalts durch das Natriumbicarbonat Teil dieser Formulierung zu einer schnellen Aktivierung der Protonenpumpen führen wird, die durch die Spitzenplasmakonzentrationen von der Omeprazol-Einheit erreicht gehemmt wird besser sein, randomisierten kontrollierten klinischen Studien zeigten, dass diese neue Formulierung sorgt für eine bessere Kontrolle der Nachtzeit pH-Wert im Vergleich mit verzögerter Freisetzung EPI [130]. Wenn darüber hinaus mit Pantoprazol, der mittlere Prozentsatz der Zeit der intragastrischen pH-Wert von mehr als 4 in der Nacht verglichen überlegen war für IR-OMe (55%) im Vergleich zu Pantoprazol (27%) [130].

Barrett&# X02019; s Ösophagus ist eine bedeutende Komplikation, die pro Jahr mit einer Rate von etwa 0,5% bis Adenokarzinom des Ösophagus, die zu 15% der GERD-Patienten wirkt sich auf bis [131]. Bei Patienten mit Barrett&# X02019; s Speiseröhre, wird die Säure-Unterdrückung wichtig, da sie eine Rolle bei der Verzögerung der Progression der Dysplasie spielen kann, wenn sie mit H2RAs oder ohne Therapie im Vergleich [132]. Diese pharmakologischen Mitteln, wenn zweimal täglich oder in höheren Dosen verwendet [133], wurden gefunden, die Bildung von Ösophagus-Inseln in etwa 50 zu induzieren&# X02013; 80% der Patienten nach einer langen und aggressive Therapie; leider gibt es keine schlüssigen Beweise dafür, dass sie zu einer Regression der Barrett führen&# X02019; s Speiseröhre und es gibt keine prospektiven Beweise dafür, dass eine solche Therapie verhindert Krebs [134, 135].

Extraesophageal Manifestationen von GERD beziehen sich auf Patienten mit Symptomen nicht typisch für diese Krankheit. Dazu gehören Symptome wie Heiserkeit, Halsschmerzen, Asthma, chronischer Husten oder kardialen Brustschmerzen [136]. GERD ist die Ursache der chronischen Husten in 10&# X02013; 40% der Fälle, wie durch pH-Überwachung, Barium Röntgen und Endoskopie und therapeutische Reaktion auf die Säure-Unterdrückung demonstriert [137, 138]. Anzeigen der Beweise über klinische Studien, Reaktion auf empiric EPI ist inkonsistent [139], und unabhängig davon, wie die Diagnose von GERD-induzierten Husten gemacht wird, gibt es keine klaren Richtlinien in Bezug auf die medizinische Therapie [140]. Cochrane Reviews ergab Ebenso, dass während Subsets von asthmatischen [141] und Laryngitis [142] Patienten mit der Behandlung verbessert, können solche Patienten nicht leicht identifiziert werden und die allgemeine Behandlung mit GERD-Therapie ist nicht mit statistisch signifikanten Verbesserung der Prognose. Ob PPIs sind wirksam oder nicht in extraesophageal Manifestationen von GERD bleibt ein wichtiger Bereich der Kontroverse und Unsicherheit. Die Beziehung zwischen H. pylori und GERD bleibt unklar [143]. Hinweise darauf, dass die Beseitigung von H. pylori hat keinen Einfluss auf Rückfall von GERD oder Ösophagus-Säure-Exposition. Die Prüfung auf und Tilgung H. pylori hat für Patienten mit GERD [143] nicht als vorteilhaft erwiesen. In der Tat, zur Beseitigung der H. pylori kann mit einer leichten Verschlechterung der GERD-Symptome bei Patienten mit pan-Gastritis [144 in Verbindung gebracht werden &# X02013; 146].

Ulkuskrankheit

Ulkuskrankheit bleibt eine relativ häufige Erkrankung trotz der rückläufigen Inzidenz [4]. Antisekretorische Therapie ist die Grundpfeiler der Therapie bei Patienten mit PUD. Tatsächlich mit der Einführung von EPI haben die Heilung und Heilungsraten dramatisch verbessert. Eradikation von H. pylori Infektion hat den Ansatz zur Behandlung von PUD revolutioniert und ist jetzt die Hauptstütze der Behandlung für diese Krankheit. Dies hat zu hohe Geschwür Heilungsraten sowie geringere Rezidivraten, vor allem für Personen mit einem Zwölffingerdarmgeschwür. In einer Meta-Analyse von 34 Studien von Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren, H. pylor i-Eradikation und antisekretorische Therapie zu einem antisekretorische Medikament zur Heilung des Geschwürs mit einer Reihe allein überlegen war von 14 [147] erforderlich zu behandeln. H. pylori ein wichtiger Faktor bleibt auch auf die Entwicklung von Magen Malignität und dyspeptischen Symptomen verknüpft [148], wodurch Ausrottung H. pylori Infektion ist sinnvoll im Hinblick auf diese Risiken.

Antazida waren die ersten therapeutischen Ansatz in PUD. Aufgrund schädliche Wirkungen, Mangel an Patienten&# X02019; s Compliance und begrenzte Heilungsraten, werden diese nur noch selten für PUD eingesetzt. Die Entwicklung des ersten H2RA, Cimetidin, geändert, um die Verwaltung von Magengeschwüren von einem chirurgischen eine medizinische Vorgehensweise. Alle verfügbaren H2RAs induzieren Heilungsraten von 70&# X02013; 80% für Ulcera nach 4 Wochen und 87&# X02013; 94% nach 8 Wochen der Therapie [55]. Neben Ulcera heilen, kontinuierliche tägliche Nachtzeit Dosierung von H2RAs nachgewiesen worden Ulkusrezidive [5] zu verhindern. Obwohl H2RAs bei der Behandlung der PUD wirksam sind, sind EPI nun die bevorzugten Mittel für ihre Benutzerfreundlichkeit und bessere Wirksamkeit zurückzuführen ist. EPI wurden Magengeschwüre heilen gezeigt, dass hochdosierte H2RAs refraktär sein kann, und sie weisen auch eine antimikrobielle Aktivität gegen H. pylori in vitro [149].

Ulcera

Die Ätiologie der meisten Ulcera ist aufgrund H. pylori. Der biologische Mechanismus ist Säure-Ausgang erhöht und möglicherweise die Unterdrückung der Somatostatin. Eradication beim Menschen fördert die Heilung von Geschwüren [150]. EPI allein nur unterdrücken H. pylori ohne Tilgung und einer Kombination von ausreichend Säure Unterdrückung und Antibiotika-Therapie ist notwendig für die erfolgreiche Bekämpfung der H. pylori. Omeprazol und Lansoprazol hemmen magen Säuresekretion für viele Stunden und ihre Wirkung ist höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit ihrer Fähigkeit, intragastrischen pH-Wert zu erhöhen, was die antimikrobielle Wirkung von gleichzeitig verabreichten Medikamenten, wie Amoxicillin optimiert. PPI-basierte Triple-Therapien für PUD Ergebnis in einer deutlich reduzierten Geschwür Rezidivrate von 12&# X02013; 14%, beurteilt ab 2 Wochen [4].

Kombinationen von derzeit verfügbaren EPI plus Clarithromycin&# X02013; Amoxicillin oder Metronidazol sind Standard der FDA zugelassene Behandlungen. Von diesen, Omeprazol, Lansoprazol und Esomeprazol werden für 10 genehmigt&# X02013; 14 Tage Regime. Rabeprazole kann in einem 7-Tages-Therapie verwendet werden, um Ergebnisse auf Basis von Studiendaten zeigen, ähnlich, wenn mit Kontrollschemata im Vergleich mit Omeprazol 10 Tage für [151]. Europäische Studien haben gezeigt, dass PPI-basierte Triple-Therapie wirksam sein kann bei der Beseitigung H. pylori in so wenigen wie 4&# X02013, 7 Tage und dass solche kurzen Eradikation Regimen Patienten-Compliance zu verbessern und die Risiken des Drogen negativen Auswirkungen zu verringern [101, 151 &# X02013; 155]. Die Behandlung mit EPI ist zweimal täglich überlegen Behandlung einmal täglich. Erfolgreiche Tilgung mit First-Line-Behandlung variiert von 70&# X02013, 95%, und 10-Tage und 14-Tage-Behandlungen sind in der Regel 7&# X02013; 9% effektiver als die am häufigsten 7-Tage-Schemata verwendet [4]. Unter Berücksichtigung mehrerer Ergebnisse verschiedener Meta-Analyse, empfiehlt die American College of Gastroenterology eine 14-Tage-Kurs von Clarithromycin Triple-Therapie, vor allem in den USA, wo Eradikationsraten 80% der Regel wurden oder weniger mit einer kürzeren Dauer der Therapie [149].

Magengeschwüre &# X00026; NSAID-induzierte Schädigung der Schleimhaut

Verschiedene Strategien wurden entwickelt, NSAR-induzierte Gastropathie zu verhindern, und einige sind weit verbreitet in der klinischen Praxis umgesetzt. Diese Strategien umfassen cotherapy mit magenMittel, EPI, H2RAs, und die Entwicklung der COX-2-spezifische Inhibitoren (Coxibe). Interessanterweise Patienten mit Magengeschwür in der Regel eine normale aufweisen oder verminderte basale und stimulierte Säureproduktion [5, 101]. NSAID-induzierten Ulzera treten häufiger im Magen in der Schleimhaut Verteidigung zu Veränderungen zurückzuführen ist. Die Unterdrückung der Säure bleibt die tragende Säule der Behandlung für diese Krankheit, wie ein Magen-pH über 3 für 18 Aufrechterhaltung&# X02013; 20 h Tag gewährleistet, um die Heilung der meisten der Magengeschwüren nach 8 Wochen der Behandlung [156, 157]. Solche therapeutischen Ergebnisse werden auf die Dauer der Säure inhibitorische Therapie im Zusammenhang eher als zu einem Grad von Säure Unterdrückung während des Tages oder der Nacht [158].

Die Beziehung zwischen NSAID und gastro-Verletzung ist gut etabliert [159]. Das Risiko von endoskopisch sichtbar Geschwüre bei Patienten entwickeln diese Drogen im Bereich von 15&# X02013; 25% [160]. Faktoren im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von GI-Komplikationen gehören Alter von über 60 Jahren, in der Vorgeschichte GI Geschwüre, hohe Dosis von NSAIDs, die Verwendung von Steroiden oder die Verwendung von Antikoagulationstherapie [159].

Die 2008 ACCF / ACG / AHA-Practice-Leitlinien empfehlen die Auswahl eines NSAID basierend auf individuellen Risikobewertung [161]. Strategien verwendet werden, bestehen aus für die kürzeste Zeit zu den niedrigsten wirksamen Dosen beginnend möglich und in Patienten mit hohem Risiko, Misoprostol oder einem PPI zusammen mit dem NSAID oder einem selektiven COX-2-Hemmer mit oder ohne PPI. Die optimale Strategie für Patienten, die brauchen NSAID fortzusetzen wird noch diskutiert [4], und trotz der Tatsache, dass Schleimhaut schützenden Mittel, wie Misoprostol, sind für derartige Zwecke zugelassen, Diarrhoe, selbst bei niedriger Dosierung, begrenzt ihre Verwendung. Heilung scheint schneller mit der Verwendung von EPI auftreten als bei H2RAs, Misoprostol oder Sucralfat, obwohl ein Cochrane-Review vorgeschlagen, dass eine hohe Dosis Misoprostol (800 mg) ist die einzige Therapie, die Komplikationen der Perforation, Blutungen oder Behinderung [hat sich gezeigt, zu reduzieren 70]. Die tatsächliche Wirksamkeit Vorteile für Misoprostol, wenn sie vorhanden sind, sind bescheiden, und seine ungenießbar Nebenwirkungsprofil hat eine begrenzte Verwendung.

Studien und Meta-Analysen zeigten, dass unter den Patienten, die langfristigen Aspirin-Therapie, die Wiederholung eines früheren GI erfordert Folge Blutungen ist weniger häufig, wenn die gleichzeitige PPIs verwenden und dass Omeprazol überlegen ist H. pylori -Eradikationstherapie bei rezidivierenden Blutungen bei NSAR-Benutzer zu verhindern [46, 76, 81, 162 &# X02013; 164]. Trotz dieser einstimmende Beweise, gibt es erhebliche Rezidivraten weiter entlang des Behandlungsverlaufs dieser Patienten. Bei 12-Wochen Dauer, H. pylori negativen Patienten Es hat sich gezeigt Rückfall ihrer Erkrankung von bis zu 20% trotz der Verwendung von Lansoprazol zu haben [165], mit Rezidivraten von 3 und 13% für Zwölffingerdarm-und Magengeschwür-Patienten jeweils nach Omeprazol 24 Wochen lang mit [166 ]. Da die meisten NSAIDs zweimal täglich dosiert werden oder sind so konzipiert, 24 h Aktivität zur Verfügung zu stellen, und Strom einmal täglich dosierte EPI sind nur in der Lage nur über 4 intragastric pH-Wert zu halten, für 70% der über 24 h auf, können die Patienten nicht vollständig geschützt in eine 24 h-Zeitraum gegen die schädlichen Wirkungen von NSAIDs.

Helicobacter pylori &# X00026; NSAID

Es ist eine Frage einer möglichen synergistischen Wechselwirkung zwischen H. pylori und die Anwendung von NSAR in der Ätiologie der gastro-Geschwüren. Dies wurde als positiv für mit diesen negativen verglichen mit einer Meta-Analyse von endoskopischen Untersuchungen bei NSAR-Nehmer in denen unkompliziert PUD war doppelt so häufig bei Patienten gezeigt, für H. pylori [167]. Dennoch ist der genaue Beitrag H. pylori zu ulcerogenesis und zu Komplikationen bei NSAR-Nutzer ist nicht klar, und es gibt keinen guten Konsens über die optimale Behandlung von NSAR-Benutzer, die mit infizierten H. pylori. Die Rolle von H. pylori Tilgung bei der Prävention von GI Pathologie, während auf NSAIDs ist nicht gut definiert, trotz der Rolle von EPI bei der Einstellung von NSAID gut etabliert sind, verwenden Sie [168]. Dennoch Screening auf, und Tilgung H. pylori bei Patienten, die sich über zu NSAR-Therapie beginnen, reduziert deutlich das Risiko von Geschwüren Entwicklung [169]. Es ist jedoch nicht vollständig geklärt, ob Tilgung für die Patienten ist auch nützlich, die bereits auf eine langfristige NSAR [170, 171].

Andere Studien haben ähnliche Schlussfolgerungen unterstützt, in der NSAR-naive Anwender von Tests profitieren kann H. pylori Infektion und, falls positiv, H. pylori Eradikationstherapie vor der Einleitung von NSAID, während bei chronischer NSAR-Nutzer H. pylori Ausrottung allein scheint nicht jene NSAR-Nutzer mit den jüngsten Ulkuskomplikationen von weiteren GI Ereignisse [172] zu schützen. Diese Ergebnisse sind ähnlich Konsensberichte, in denen H. pylori Eradikation demonstriert Wert in chronischen NSAID Benutzer zu sein, aber nicht ausreichend ist vollständig NSAID bezogenen Ulkus zu verhindern [172, 173]. Nur in naive NSAR-Nutzer können H. pylori Tilgung verhindern Magengeschwür und Blutungen zudem bei Patienten langfristige NSAR und mit Magengeschwüren und / oder Ulkusblutungen, PPI Erhaltungstherapie erhalten, ist besser als H. pylori Tilgung in Ulkusrezidive Prävention und / oder Blutungen. Patienten, die langfristige Aspirin erhalten, die für sein bluten sollte getestet H. pylori und, falls positiv, erhalten Eradikationstherapie [174].

PPI-Therapie für blutende Geschwüre

Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt ist eine häufige Erkrankung mit einer jährlichen Rate von Hospitalisierung wegen akuten oberen GI-Blutungen in den USA von 160 Krankenhauseinweisungen pro 100.000 Einwohner, die in mehr als 400.000 pro Jahr übersetzt [175]. Die Inzidenz ist bei Männern höher und steigt mit dem Alter [176]. Kontrolle der intragastrischen pH begünstigt die Thrombozytenaggregation und Pepsin Hemmung [177 &# X02013; 179] und Konsens Aussagen zeigen, dass die Preise und die Notwendigkeit der Operation Rückgang bei der Verwendung von EPI nach der ersten Kontrolle der Blutung durch Endoskopie Nachblutung, obwohl es keine wesentlichen Änderungen in der Gesamtmortalität [34]. Diese spätere Parameter ist von besonderer Bedeutung, da die Notwendigkeit einer frühzeitigen Endoskopie Geschwüre in Blutungen Vorrang als wichtiger Indikator für die Sterblichkeit bei diesen Patienten zu nehmen. In einer Meta-Analyse der endoskopischen Therapie für Magengeschwüre Blutungen erreichten die Odds Ratios für Mortalität und Nachblutung nach endoskopischer Behandlung nur 0,55 (95% CI: 0,40&# X02013; 0,76) und 0,38 (95% CI: 0,32&# X02013; 0,45), was die Bedeutung dieser Technik in der Verwaltung dieser Geschwüre zeigen [76].

Bei Patienten mit peptischen Ulcera und Zeichen der letzten Blutung Blutungen, die Behandlung mit hochdosiertem Omeprazol verringert die Rate weiterer Blutung und die Notwendigkeit einer Operation [180]. Dieser Ansatz schlägt vor, dass hochdosierte orale Verwendung von EPI zweimal täglich das Risiko einer Nachblutung durch die verlängerte wirksame Säure Unterdrückung von oralen Formulierungen überwinden kann. die Verwendung von intravenösen Formulierungen von EPI bei Dosen jedoch, die eine anfängliche Bolus von 80 mg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg / h intravenös Formulierungen von Omeprazol oder Pantoprazol gehören zum Standard geworden, wenn akute Blutung oder Geschwüre mit hohem Risikomanagement Stigmata für Blutungen [166].

Stressbedingte Mucosal Disease

Stressbedingten Schleimhauterkrankung bezieht sich auf Geschwüre oder Schleimhauterosionen, die häufig in den Fundus und Körper des Magens sowie im Antrum, Duodenum oder distalen Ösophagus in einer Intensivstation auftritt. Sie verhängen eine Blutungsrisiko von 1,5&# X02013; 15% auf Intensivpatienten und eine Zunahme der Sterblichkeit, wenn die Blutung auftritt [181 &# X02013; 183]. Prophylaxis ist für Intensivpatienten indiziert, die für Stress Ulzerationen bei hohem Risiko. Klinische Studien haben gezeigt, dass H2RAs, EPI und Antazida die Häufigkeit der offenkundigen GI reduzieren bei Intensivpatienten Blutungen im Vergleich zu Placebo oder keine Prophylaxe [183 &# X02013; 188].

Protonen-Pumpen-Inhibitoren sind derzeit für die Prävention von Blutungen auf der Intensivstation Einstellung verwendet, aber ihre klinische Wirksamkeit wurde bei H2RAs und Sucralfat nicht vollständig verglichen. Mehrere randomisierte Studien und Meta-Analysen deuten darauf hin, dass die prophylaktische Mittel, die Magen-pH erhöhen die Häufigkeit von nosokomialen Pneumonien erhöhen, im Vergleich zu prophylaktischen Mitteln, die [185, nicht Magen-pH-Wert, wie Sucralfat ändern 189 &# X02013; 192]. Während endgültigen Beweise fehlt, scheint es, dass PPIs Vorteil gegenüber H2RAs bei der Prävention von Stress-induzierten Ulzera Blutungen haben [161].

Expertenkommentar

Aktuelle Ärzte haben eine erstaunliche Arsenal an sichere und wirksame Arzneimittel für die Verwendung bei säurebedingten Erkrankungen. Therapeutische Mittel für diese Bedingungen entwickelt wurden Erfolgsgeschichten in der Arzneimittelentwicklung. Die H2RAs verkörperte rational, Mechanismus-basierte Entwicklung von Arzneimitteln, die die Behandlung von säurebedingten Erkrankungen GI revolutioniert. Die EPI repräsentiert den nächsten Schritt in diesem Kontinuum und stehen im Mittelpunkt der meisten Therapeutika in Säure-Erkrankungen. Ihre Wirksamkeit wird mit bewährten klinischen Sicherheit gepaart, dass mit Ablauf von Patenten, hat zu einem Übergang führte zu der Over-the-Counter-Markt.

Es ist wichtig hervorzuheben, dass trotz dieser Vorteile PPI&# X02019; s nicht vollständig Säuresekretion hemmen. Diese Medikamente wirken jedoch nur in den H + K + -ATPase-Pumpen, die aktiv sind [166], und da diese Pumpen immer in einem Prozeß der Regeneration sind, häufigere Dosen der PPIs kann für dichte Säure Unterdrückung benötigt. Die meisten Ärzte betrachten die verschiedenen Medikamente mit dem PPI-Klasse als untereinander austauschbar. In groben Zügen ist dies wohl wahr; jedoch Unterschiede in der pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von EPI können leicht ihre klinische Wirkung und therapeutische Ergebnis zu ändern. In ähnlicher Weise wurde die Wirksamkeit von intragastrischen pH-Kontrolle auch in Beziehung gesetzt werden kann H. pylori Status und genetischen Polymorphismen im CYP2C19 Enzym [101, 166, 193, 194]. Wie schnell und wie lange die Ziel intragastric pH kann über dem Schwellenwert von über 3 (PU) oder über 4 (GERD) ist teilweise eine Funktion des systemischen Arzneimittelexposition des PPI aufrechterhalten werden. Wie umfangreiche Metabolisierer (EMs) von CYP2C19 eine kleinere AUC haben als schlechte Metabolisierer (PMs), dieser Genotyp abhängig Unterschied in der Pharmakokinetik konnte in weniger Säure Unterdrückung in EMs übersetzen verglichen mit PMs mit daraus folgenden schlechteren Ansprechen auf die Therapie in EM Patienten [195, 196 ]. Da jedoch PPIs sind Prodrugs, die in der Belegzellen canaliculus aktiviert werden, können sie direkt in den Belegzellen zu konzentrieren, bei der Erlangung einer effektiven Antwort systemischen Konzentrationen weniger ein Faktor macht. Zur Tilgung der H. pylori. Metaanalysen in Eradikationsraten unter PMs und EMs, so dass Polymorphismen auf CYP2C19 ein potenzielles Prädiktor für Ansprechen auf die Behandlung [195], die Verbesserung der PUD Behandlung und erleichtert eine entsprechende Dosis Individualisierung, eine optimale Behandlung Auswahl und Wirkstoffforschung zeigen variable Unterschiede durchgeführt.

Es sollte beachtet werden, dass im Gegensatz zu H. pylori Ausrottung, gibt es insgesamt nur wenig Unterschied in der Magengeschwür Heilungsraten unter den EPI bei der Verwaltung von PUD [195], und es ist möglich, dass die Pharmakogenomik nicht interindividuelle Unterschiede in dem Ausmaß ausreichend erklären kann, dass unterschiedliche Dosierungsschemata angewendet werden kann [4, 197 , 198]. Auf einer breiteren Skala, eine Forderung nach einer pharmakogenetischen-basierte braucht Dosis Änderung mit dem globalen Status von pharmakogenetischen Individualisierung der Therapie gemildert werden, die in der Evolution bleibt und derzeit begrenzte Anwendung in der medizinischen Praxis hat [199]. Es gibt einen Mangel an Konsens darüber, wie Pharmakogenetik in die klinische Praxis zu übernehmen, auch wenn eine begrenzte Anzahl von Allelen, die stark und zuverlässig mit pharmakodynamischen Variabilität verbunden sind, und scheint zu mit einem engen therapeutischen Index Droge ideal sein, wie Warfarin [200, 201] oder in psychiatrische Medikamente, bei denen Drogen Reaktionszeiten sind lang und es gibt erste Surrogate zur Bestimmung der Wirksamkeit begrenzt [202]. Rasse und ethnische Herkunft sind schlechte Surrogate für die eigentliche Bestimmung eines Patienten&# X02019; s pharmakogenetische Profil und kann nicht Dosierung Wahl zuzuschneiden mit Präzision [203] verwendet werden. Eine Meta-Analyse dieser Frage Adressierung dem Schluss, dass Lansoprazol und Rabeprazol weniger Anfälligkeit für H. pylori Therapieversagen zu pharmakogenetische Varianten als Omeprazol wegen, und eine einfache Droge Wahl eher als CYP2C19 Genotypisierung kann praktischer sein als genetische Tests für diese Indikation [204]. Allerdings waren die Untergruppe Vergleiche für Lansoprazol und Rabeprazol basiert auf vier und acht Studien sind. Aufgrund der geringen Anzahl der Probanden pro Studie und der geringen Anzahl von Studien wurde der Test für Heterogenität höchstwahrscheinlich jede zwischen-Studie Variabilität zu erkennen untermotorisiert. Darüber hinaus ist die Prävalenzrate von PMs in Westeuropa und Nordamerika gering ist, eine potentiell interessante Beobachtung weniger klinisch relevanten in diesen Populationen zu machen, da diese Studien auf der asiatischen Bevölkerung weitgehend beruhten.

Bei der Behandlung von GERD sind PPIs über H2RAs bevorzugt [66, 205, 206] und in Abhängigkeit von der Dosis und der Dauer der Behandlung, sind symptomatisch Heilungsraten zwischen 50&# X02013; 80% [119, 207 &# X02013; 209]. Dennoch bleiben eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit erosiven Ösophagitis verheilten nach 1 Woche der Therapie mit einmal täglich PPI-Therapie, vor allem diejenigen mit hochwertigen Krankheit. Darüber hinaus gibt es ein zunehmendes Bewusstsein der berichteten nächtlichen Reflux und Sodbrennen Symptome, die zu Komplikationen wie Barrett führen kann&# X02019; s Speiseröhre oder Schlafstörungen [166]. Pharmakodynamische Unterschiede zwischen den PPIs können in leichte Vorteile in der Behandlung von Patienten zu übersetzen. Wenn in der Nacht gegeben, Formulierungen wie IR-OME berichtet eine verbesserte Kontrolle der Nachtzeit intragastric pH-Wert auf, wenn verglichen mit Pantoprazol [130]; Jedoch blieb die tagsüber pH-Wert für diesen Patienten die gleiche wie die verzögerten Formulierungen. Während die IR-Formulierung schien überlegen zu sein, noch einige Patienten über Nacht Säurerückgewinnung gezeigt, wodurch die Notwendigkeit für eine einmal tägliche PPI Formulierung hervorheben, die eine bessere Nachtzeit Säure Kontrolle.

Andere Ansätze haben erhöhten Dosen von EPI bewertet besser intragastric pH-Kontrolle zu erreichen. Ein Crossover-Studie, die die Kontrolle der intragastrischen pH-Wert über 24 h im Vergleich zwischen den einzelnen Dosen von Esomeprazol gegenüber steigenden Dosen von Lansoprazol Steigerung zeigte, dass höhere Dosen von Esomeprazol besser waren, dass Lansoprazol aber weniger wirksam als Dosen zweimal täglich [166]. Splitting die PPIs Dosis in eine zweimal täglich Strategie hat sich gezeigt, effektiver intragastric pH zu steuern [121, 210]. Selbst auf zweimal täglich PPI jedoch Patienten können ihre pH auf weniger als 4 während der Schlafperiode [121] fallen. Diese Auswirkungen können für Patienten mit Barrett wichtig sein&# X02019; s Speiseröhre, als ausreichend über Nacht pH-Kontrolle wurde vorgeschlagen, die Zellerneuerung und die Sätze der Dysplasie Entwicklung zu verringern [134, 211]. Die Verwendung von H2RAs in Verbindung mit PPI&# X02019; s ist auch eine Strategie, die während wirksam bei Sodbrennen intermittierende Nachtzeit zu steuern, nicht konsistent zur Steuerung langfristige Säure ist [166].

Vorschlag einer zunehmenden Rate von Adenokarzinom des Ösophagus und Barrett&# X02019; s Speiseröhre [212], trotz der weit verbreiteten Verwendung von aktuellen PPIs unterstreichen ferner die Notwendigkeit, die Dauer der Behandlung zu verbessern, entwickeln neuartige Medikamente auf zusätzliche physiologische Ziele und Behandlungsansätze für Säure-Erkrankungen zu entwickeln. Dies wurde teilweise durch die Entwicklung von neuen Verbindungen, wie tenatoprazole gerichtet, die eine erhöhte Halbwertszeit stellt [213] und kann die Zeit, in der Protonenpumpen blockiert verlängern. Andere Verbindungen, wie die Kaliumwettbewerbs Blockern (z.B. revaprazan, soraprazan) schnell therapeutische Plasmaspiegel zu erreichen und in der sauren Umgebung der Belegzellen canaliculus konzentrieren. Dort angekommen, blockieren diese Verbindungen Magen-H + K + -ATPase durch eine K + kompetitiven Bindung. Sie erreichen ihre volle Wirkung schnell und bieten ähnliche Säurehemmung bei der ersten Dosis und anschließende wiederholte Dosen [214]. Dies könnte möglicherweise zu übersetzen in eine bessere nächtliche Kontrolle Säure und auch rational On-Demand-Therapie [215, 216] ermöglichen. Allerdings gibt es keine im Handel erhältlichen Kalium Wettbewerbs Blocker und es ist nicht klar, ob ein Agent aus dieser Klasse können die Marktzulassung erhalten.

Trotz Bereiche für Verbesserungen bei den PPIs sind sie eine äußerst wirksame Klasse von Medikamenten. Die hohe Prävalenz von Säure-bedingten Erkrankungen, erweitert Indikationen und Selbst vorgeschriebenen over-the-counter Zugänglichkeit hat in Millionen von chronischen PPI Benutzer geführt. Dieser Trend stellt sich die Bedenken in Bezug auf die langfristige Sicherheit dieser Medikamente und mögliche Einflüsse in anderen Volkskrankheiten. PPIs mit Kalziumabsorption durch die Induktion von hypochlorhydria stören und kann die Knochenresorption durch Hemmung der Osteoklasten-vakuolären Protonenpumpen [79] reduzieren. Dies führt zu einer negativen Kalziumbilanz und potenziellen Knochenverlust, Befunde, die von mehreren Beobachtungsstudien unterstützt werden [79, 217, 218]. Dennoch bleibt das Risiko für Patienten PPIs Einnahme gering und es ist unklar, ob die zugeschrieben Kalzium-Malabsorption schwere genug Knochenumbau in Licht eines noch zu verursachen bestimmt biologische Beziehung zwischen EPI und Bruchentwicklung zu werden. Jedoch das Volumen der Patienten, die diese Klasse von Medikamenten führt zu der Wahrscheinlichkeit von klinisch signifikante Anzahl von Hüftfrakturen, die zu einer PPI-Therapie zugeschrieben werden kann.

In ähnlicher Weise deuten darauf hin, mehrere Studien einen Zusammenhang zwischen säureunterdrückenden Therapie und Entwicklung von Darminfektionen [82, 219 &# X02013; 221], unterstützen die Theorie, dass die Magensäure ist wichtig, in aufgenommenen Bakterien zu beseitigen und dass die Unterdrückung von Magensäure in einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führen würde. Deshalb, auch wenn dieser Verein gegenwärtig unklar bleibt, wie diese Studien können Ärzte daran erinnern, dass keine Medikamente frei von Nebenwirkungen und sollte die Dauer der Behandlung auch bei der Verwendung der harmlosesten Medikament führen. Anekdotische Beobachtungen deuten darauf hin, viele Patienten, die langfristig EPI ohne eine klare Indikation oder Neubewertung der Notwendigkeit vorgeschrieben sind.

Ein wichtiges Anliegen, die Sicherheit der langfristigen säureunterdrückenden Therapie umgebenden bezieht sich auf einen möglichen Zusammenhang zwischen PPI-induzierten Hypergastrinämie und GI Krebserkrankungen, da Gastrin wachstumsfördernde Wirkungen auf eine Anzahl von epithelialen Zelltypen, darunter in den Pankreas befindlichen Zellen, Magen- und Darmschleimhaut [222, 223]. Es ist biologisch plausibel, dass die trophischen Wirkungen von Gastrin kann die Wahrscheinlichkeit von sporadischen Mutationen in normalen Zellen erhöhen und / oder die Proliferation und das Fortschreiten von neoplastischen Geweben oder deren Vorläufern verbessern; jedoch haben es versäumt, die jüngsten Studien, dass die langfristige und regelmäßige PPI-Therapie zu demonstrieren, ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für Darmkrebs [224, 225].

Derzeit ist die klinische Wahl von PPI letztlich weniger auf ihre spezifischen Pharmakokinetik beziehen, zusammen mit CYP-Polymorphismen oder Toxizitäten und mehr kosten. Im Kontrast zu H. pylori Tilgung und Magengeschwür Heilung, Behandlung von GERD mit EPI nicht die Naturgeschichte der Krankheit verändern und erfordert eine Langzeittherapie. Es ist immer noch möglich, dass PPI Belichtung für längere Zeiträume mit relativ kleinen, aber meßbaren Risiken verbunden sein. Diese Risiken müssen im Rahmen der Indikationen für die Verwendung gesetzt werden, und der erheblichen Morbidität verbunden mit einer unzureichenden Kontrolle Säure.

Fünf-Jahres-Sicht

Das ermöglicht Kenntnis der molekularen Physiologie für die Produktion von Magensäure hat Ärzte führte eine breite Palette von Medikamenten zu haben, die eine sichere und wirksame Kontrolle der Säureproduktion. Seit der Einführung von PPIs sind die Ergebnisse in den sauren Magen-Darm-Erkrankungen wurden ständig verbessert; Allerdings gibt es immer noch Bereiche ungedeckten Bedarf in Säure Kontrolle. Wie bei allen Arzneimitteln, eine große interindividuelle Variabilität in der Medikamentendisposition zeigen anhand von genetischen und nicht-genetischen Faktoren PPIs kann. Differential-Antworten werden monogener nicht (das heißt nur CYPC19). Genotype gesteuerte Dosierung von EPI ist nicht praktikabel und schwer von einem Kosten zu rechtfertigen&# X02013; Nutzen-Analyse an dieser Stelle. Es ist jedoch klar, dass alle Therapeutika wird in Richtung einer individualisierten Paradigma durch Informatik und die Verwendung von mehreren genetischen und nicht-genetischen Faktoren aktiviert werden, bewegen. Diese zunächst verwendet werden kann, eine Untergruppe von Patienten mit einem Risiko von Therapieversagen zu identifizieren und schließlich verwendet werden könnte, eine individualisierte Therapie für jeden Patienten zu erzeugen, in dem ein PPI auf einem weniger abhängig CYP2C19 Polymorphismus, um auf Basis gewählt wird, um die genetisch gesteuerte Variabilität zu überwinden [213]. Darüber hinaus Patienten noch refraktär PPI Behandlung [226] und Strategien, wie die Notwendigkeit sind PPIs zu wechseln, erhöhen ihre Dosis, verwenden Sie mehrere tägliche Dosierung oder fügen Sie ein H2RA zu den Regimen beseitigt werden kann, wenn die anfängliche variable Reaktion auf die Behandlung verringert wird. Darüber hinaus basiert neue Verbindungen oder andere antisekretorische Therapien entwickeln auf dokumentierten physiologischen Mechanismen kann eine Option für die Zukunft sein.

Da ein signifikanter Anteil der Patienten an PPIs ist die unzureichende Kontrolle der Symptome berichten, basierend neue Ansätze auf Dosen zu erhöhen und das Hinzufügen zusätzlicher Medikamente, wie H2RAs, reflektieren die Notwendigkeit für andere Komponenten der Pathophysiologie von Säure-Erkrankungen abzielt. Im Fall von GERD, dieser Anteil der Patienten, kann bis zu 40% [227] sein, was auf Probleme sowohl mit der Einhaltung oder unsachgemäßer Dosierung von PPIs, schwach sauren Reflux, duodenogastric Reflux, viszerale Überempfindlichkeit, psychische Komorbiditäten, verzögerte Magenentleerung, andere Bedingungen wie eosinophile Ösophagitis [228] und extra-GI Ursachen der Dyspepsie. Laufende Reflux von Nicht-Säure und Säure Material während der transienten unteren Ösophagussphinkters Lockerungen (TLESRs) und neuen Substanzen auftreten, die dieser Motor Muster Ziel kann in der Lage sein, die Symptome zu reduzieren. Baclofen, ein GABA (B) -Rezeptor-Agonisten, reduzieren die Anzahl der TLESRs, saurem Reflux und Symptome hat aber unerwünschte Nebenwirkungen. Neuere GABA (B) -Agonisten hoffentlich ohne diese Nebenwirkungen von potenziellen Nutzen als adjuvante Therapie sein kann [229, 230]. Ebenso Antagonisten zur metabotropen Glutamatrezeptors 5 berichtet TLESRs und Rückfluß zu verringern kann von Interesse sein. Darüber hinaus können neue Verbindungen zentral gelegenen Cannabinoid-Rezeptoren gezielt entwickelt werden, wie dieser Weg in TLESRs beteiligt zu sein nachgewiesen wurde [231, 232]. Die nächsten klinischen Studien mit diesen Reflux-Inhibitoren beantworten hoffentlich die Frage, ob Reflux-Inhibitoren die Zukunft der GERD-Therapie sein kann.

Länger wirkende PPIs wie tenatoprazole (benatoprazole), eine neue Verbindung mit einem Imidazopyridin Rückgrat anstelle des typischen substituierten Benzimidazol, hat eine verlängerte Plasmahalbwertszeit und ist in der Entwicklung [233]. Dexrabeprazole ist ein R -Isomer von Rabeprazole und seine Wirksamkeit wurde in Tierstudien mit der halben Dosis des Racemats (Rabeprazole) mit der bestätigt R -Isomer ist wirksamer als S -Isomer in Aspirin-induzierten Ulzera. Pharmakokinetik in menschlichen Freiwilligen haben gezeigt, dass unabhängig von der metabolizer Status, wobei das Verhältnis von R: S Isomere von Rabeprazole in Bezug auf Cmax war zwischen 1,7 und 1,9, wobei das Verhältnis für AUC zwischen 1,8 und 2,4 [234] zu sein. Wie würde dies übersetzen in eine Wirksamkeit Vorteil ist unklar.

Es ist wichtig, daran zu erinnern, dass es eine Vielzahl von Ursachen, die zu Säure-bedingten Erkrankungen. Die derzeitige Behandlung armamentarium bleibt wirksam, aber nicht perfekt ist, angesichts ihrer weiten Verbreitung und Chronifizierung der Therapie, die Überwachung von unerwünschten Ereignissen werden Strategien erfordern sollen schwerwiegende Auswirkungen möglichen Neben nur mit langfristigen Einsatz dieser Mittel gesehen zu erkennen. Mit Spannung erwarten wir eine bessere therapeutische Ansätze, um die Notwendigkeit zu verringern, für Dosen zu erhöhen und das Ausmaß der Erkrankung bei diesen Patienten zu modifizieren.

Schlüssel Probleme

Gastroösophageale Refluxkrankheit und Magengeschwüre sind häufig Magen-Darm-Erkrankungen, die mit dem Potential zur malignen Bedingungen für den Fortschritt, wie Adenokarzinom.

Ärzte haben eine breite Palette von Medikamenten, die sichere und wirksame Kontrolle der Säureproduktion zur Verfügung stellen, aber trotz ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit, gibt es ein zunehmendes Bewusstsein der berichteten nächtlichen Reflux und Sodbrennen Symptome, die zu Komplikationen wie Barrett führen kann&# X02019; s Speiseröhre oder Schlafstörungen.

Eine zunehmende Rate von Adenokarzinom des Ösophagus und Barrett&# X02019; s Speiseröhre trotz Verwendung aktueller Protonen-Pumpen-Inhibitoren unterstreicht ferner die Notwendigkeit der Dauer der Behandlung zu verbessern, die Entwicklung von neuen Medikamenten auf Basis von zusätzlichen physiologischen Ziele und Behandlungsansätze für Säure-Erkrankungen.

Durch reichliche Verfügbarkeit und Chronifizierung der Therapie wird die Überwachung von unerwünschten Ereignissen erfordern Strategien zur ernsthafte mögliche Nebenwirkungen nur mit langfristigen Einsatz dieser Mittel gesehen zu erfassen; insbesondere im Fall von GERD, die in der Regel langfristige suppressiven Therapie erfordern.

Fußnoten

Finanz- &# X00026; konkurrierenden Interessen Offenlegung

Alex Meija in der NIH-unterstützten institutionellen K30-Trainingsprogramm in den menschlichen Investigation (K30 eingeschrieben lt;"Art":"entrez-Nucleotid"."attrs": Lt;"Text":"HL004522"."term_id":"993262539"."term_text":"HL004522"gt; gt; HL004522) und wird von NIH institutionellen Auszeichnung T32 GM08562 als Postdoc in Klinische Pharmakologie unterstützt. Walter Kraft ist ein bezahlter Berater von Merck. Die Autoren haben keine anderen relevanten Zugehörigkeiten oder finanzielle Beteiligung mit keiner Organisation oder Einrichtung mit einer finanziellen Beteiligung an oder finanziellen Konflikt mit dem Gegenstand oder Materialien, die in dem Manuskript diskutiert abgesehen von denen offenbart.

Kein Schreiben Unterstützung wurde bei der Herstellung des Manuskripts verwendet.

Profi-Informationen

Alex Mejia, Institut für Pharmakologie und experimentelle Therapeutics, Thomas Jefferson University, 1170 Hauptgebäude, 132 West 10th Street, Philadelphia, PA 19107-5244, USA, Tel. +1 203 243 7501.

Walter K Kraft, Associate Professor, Direktor, Clinical Research Unit, Abteilung für Pharmakologie und experimentelle Therapeutics, Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Klinik, Thomas Jefferson University, 1170 Hauptgebäude, 132 West 10th Street, Philadelphia, PA 19107-5244, USA , Tel. +1 215 955 9077.

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